Akciğer Kanseri, prostat kanserinden sonra en sık görülen kanser tipidir. Tüm kanser ölümlerinin yaklaşık üçte birini oluşturur. Tüm akciğer kanseri hastalarının sadece %15'i tanıdan sonra 5 yıl ve daha fazla yaşanmaktadır. Kadınlarda insidans artmasına karşılık erkeklerde azalmaktadır. Yakın zamanlarda yapılan analizlerde sigara içmeyen erkeklerde de artış olduğu belirtilmiştir. Bunun nedeni bilinmemektedir. Etyolojide en önemli faktör sigaradır. Akciğer kanserlerinin yaklaşık %85-90'ından sorumludur. Sigara, akciğer kanseri riskini içmeyenlere göre 30 kat arttırmaktadır. Pasif içicilik de riski yaklaşık iki kat arttırmaktadır. (1) On paket-yıldan (10 yıl günde bir paket sigara içilmesi) fazla sigara içenlerde ölüm sıklığı içmeyenlere göre belirgin olarak artmaktadır. Risk kullanılan sigara sayısı ve kullanım süresine göre farklılık göstermektedir. Sigara bırakıldıktan sonra akciğer kanseri gelişme riski 15 yılda içmeyen kişilere yakın düzeyde bir riske inmektedir.

Türkiye'de akciğer kanserinin oluşumunda rol oynayan diğer önemli bir faktör asbest ile temastır. Havayla taşınan küçük partiküllere bölünen bir mineral bileşiği olan asbest, havayoluyla taşınan liflerle karşılaşan kişilerde, özellikle de sigara içenlerde, akciğer kanseri riskini artırdığı bilinen bir karsinojendir. Sigara içen kişilerde asbest ile temas kanser riskini 90 kat arttırmaktadır. Akciğer kanserlerinin %3-4 kadarının asbeste maruz kalınmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. (2) Radyasyona maruz kalanlarda akciğer kanseri riski artmaktadır. Radon gazı akciğer kanseri etyolojisinde rol oynayan diğer bir radyoaktif maddedir ve doğada değişik bölgelerde yüksek oranda bulunabilmektedir. Radyoaktif bir gaz olan ve radyum 226'nın bozunmasıyla ortaya çıkan radon gazı, akciğer kanserinin ikinci sıradaki nedenidir.(3) Bu izotopun bozunması alfa partikülleri yayan maddelerin üretilmesine yol açar, bu partiküller hücre hasarına yol açabilir ve dolayısıyla malign dönüşüm potansiyelini artırır. Kronik obstruktif akciğer hastalığında, tekrarlayan akciğer inflamasyonu ve akciğerdeki skar dokularında (örneğin tüberküloza bağlı) kanser gelişimi artmaktadır. ‘Field' etki denen durumda özellikle baş-boyun kanseri olan kişilerde akciğer kanseri daha sık olarak görülmektedir. Bu, kanserojen faktörün tüm epitel yüzeye etki yapmasına bağlıdır. Ek olarak, aile öyküsü ve bis (klorometil) eter, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, krom, nikel ve organik arsenik bileşikleri gibi diğer karsinojenlerle karşılaşma bulunmaktadır.

Korunma ve Tarama
Akciğer kanserinin önlenmesi ve mortalitesinin azaltılması, sigaraya başlanmasını engelleyecek etkin halk sağlığı politikalarını, tütün ürünlerini denetim altında tutulmasını ve diğer tütün kontrol önlemlerini gerektirir.

Herkes tütün kullanımının neden olduğu sağlık sonuçları, bağımlılık yapma özelliği ve taşıdığı hayati tehlike hakkında bilgilendirilmelidir. Tüm bireyleri tütün dumanına maruz kalmaktan korumak için hükümet düzeyinde etkin önlemler alınmalıdır.

Akciğer karsinojenlerini dağıtan sistem aynı zamanda bağımlılık yapma özelliği yüksek olan bir madde olan nikotini içermektedir. Akciğer kanseri mortalitesinin azaltılması için nikotin alışkanlığı bulunan kişilerin tanımlanması, danışmanlık verilmesi ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Sağkalımın tarama ve erken tanıdan olumlu etkilendiği gerçeğinden hareketle,
akciğer kanseri toplum bazlı bir tarama yaklaşımı için uygun bir adaydır. Akciğer kanseri taramasında spiral BT ile gerçekleştirilen pilot çalışmaların umut verdiği ve yeni tanı konulan olguların %80'den fazlasında evre I saptanabilen akciğer kanseri bulunduğu bildirilmiştir.(6,7) Bugün için halen standart bir uygulama değildir. (Sayfa Başına Git)

PATOLOJİ VE DOĞAL SEYİR
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, tüm olgularının %80-85 kadarından sorumludur ve başlıca üç tipi vardır; “squamoz” hücreli, adenokarsinoma ve büyük hücreli kanser tipleridir. Squamoz hücreli kanser tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık % 30'unu oluşturur. Eskiden bu hücre tipindeki tümörlerin akciğer santralinde ve adenokanserlerin periferde oluşma eğilimi olduğu düşünülürken yeni çalışmalarda her iki tip tümörün de benzer lokalizasyonlar gösterdiği yayınlanmıştır. Diğer tiplere göre squamoz hücreli kanserler lokal kalma eğilimi gösterirler. Tedavilerden sonra da lokal tekrarlamalar daha fazladır. Adenokanserler ve büyük hücreli kanserler tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %60'ını oluştururlar. Sigara içmeyenlerde ve kadınlarda en sık görülen tip adenokanserdir. Ancak hastaların çoğunda sigara içme hikayesi bulunur. Akciğer periferinde yerleşen tümörlerin yarıdan fazlasında lenf nodu metastazı bulunur. Bu tümörlerin metastaz yapma eğilimleri daha fazladır. Bronşiyoloalveoler karsinom (BAC), pulmoner adenokarsinomun önemli bir alt tipidir. Saf BAC'ta stroma, plevra veya lenfatik boşluk invazyonu olmaması gerekir.(8) BAC 3 alt tipe ayrılır: Non-müsinöz, müsinöz ve mikst bir müsinöz ve nonmüsinöz veya belirlenemeyen form. Nonmüsinöz BAC tiroid transkripsiyon faktörü-1 (TTF-1) ve sitokeratin-7 (CK7) pozitifliği gösterir. Müsinöz BAC, sıklıkla CK7+/CK20+, TTF-1 negatif olarak bildirilmiştir.(9) CDX-2 intestinal kökenli adenokarsinomlar için oldukça duyarlı ve özgül bir belirteçtir ve müsinöz BAC'ı metastatik primer gastrointestinal kanserlerden ayırt etmek için kullanılabilir. Buna karşılık BAC'lar çoğunlukla CK7+ ve CK 20-'dir ve bu nedenle CK7- ve CK20+ olan metastatik kolorektal adenokarsinomdan ayırt edilebilir.

Prognostik Faktörler
KHDAK hastalarında sağkalımı öngören bazı prognostik faktörler bulunmaktadır. İyi prognoz faktörleri tanı sırasında hastalığın erken evrede olması, performans durumunun iyi olması (Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 veya 2), önemli kilo kaybı olmaması (%5'ten fazla değil) ve kadın cinsiyettir. Kras onkogenlerin ve diğer biyolojik belirteçlerin aktivasyonu ve tümör supresor gen (p53) mutasyonları gibi yeni biyolojik prognostik faktörlerin kötü prognozu öngörmekte önemli değeri olabilir.(10,11) Yaş ve histolojik alt tipin prognostik önemi çok azdır. (Sayfa Başına Git)

TANI
1. Klinik-Radyolojik Tanı
İlk klinik değerlendirmede klinik evre hastalık öyküsünden (yani öksürük, kilo kaybı, vs.) ve fizik muayeneyle birlikte patolojik bir incelemeyi, toraks BT'sini (üst abdomen ve adrenaller dahil olmak üzere), bir tam kan sayımını (CBC) ve kan biyokimya profilini içeren sınırlı bir test dizisiyle belirlenmektedir. Akciğer kanserli olguların çoğu lokal yayılım kaynaklı belirti ve bulgular olan; uzun süren veya karakteri değişen öksürük, kanlı balgam - hemoptizi, nefes darlığı, göğüs - sırt ağrısı, ses kısıklığı, tekrarlayan veya rezolüsyonu geciken pnömoniler, vena cava superior sendromu, Horner sendromu, plevralperikardiyal effüzyon ve/veya sistemik yayılımı düşündüren kilo kaybı, kemik veya baş ağrısı, kişilik değişiklikleri, serum alkalen fosfataz, serbest kalsiyum,
ve LDH yüksekliği gibi belirti ve bulgular ve/veya hipertrofik pulmoner osteoartropati ve diğer paraneoplastik sendromlar ile başvururlar. Bu klinik tablo ile akciğer kanseri ön tanısı alan olgularda; belirtilerin başlangıcı ve seyrine ilişkin anamnez, fizik muayene, postero-anterior ve lateral akciğer grafisi ile ön değerlendirme yapılmalıdır. İyi kalitede iki yönlü akciğer grafisi genellikle (%85) akciğer kanserini ekarte ettirir. Akciğer grafisinde; nodül- kitle, hiler- mediastinal genişleme, atelektazi- konsolidasyon, plevral effüzyon, diyafragma yüksekliği gibi bulgular akciğer kanseri ön tanısını kuvvetlendirir. Klinik bulgular ve akciğer grafisi ile kesin ileri evre akciğer kanseri (T4, N3, M1) olduğu düşünülen olgularda; balgam sitolojisi, varsa plevral effüzyon incelenmesi veya metastatik cilt lezyonlarından, supraklavikuler veya skalen lenf nodundan biyopsi yapılarak tanı konulmaya çalışılmalıdır. Diğer olgularda ise tanı yöntemlerinin seçilmesi ve hastalığın evrelenmesi için; karaciğer ve adrenal glandları da görüntüleyen toraks- üst abdominal bilgisayarlı tomografi( BT) çektirilir. Tedavi planı ve prognoz değerlendirmesi için; tam kan sayımı, sodyum, potasyum, glukoz, kreatinin, total bilüribin, alkalen fosfataz, GGT, LDH, ALT, AST, kalsiyum ve EKG rutin olarak yapılması gereken incelemelerdir.

Metastazdan şüphelenilen bölgelere yönelik radyolojik inceleme yapılmalıdır. Akciğer kanserlerinde MRI rutin radyolojik tanı yöntemi değildir. Süperior sulkus tümörü düşünülen olgularda rutin tanı ve evreleme aracı olarak tercih edilmelidir. PET (positron emission tomography): Her ne kadar toraks BT'si hiler ve mediastinal lenf nodlarının ilk değerlendirmesi için kullanılabiliyor olsa da akciğer kanserinde lenf nodu tutulumunun derecesini sınırlı olarak değerlendirebildiği bilinmektedir.(12) Seely ve ark. tümörleri T1 olan erken evre hastalarda rutin mediastenoskopide ve toraks BT'sinde keşfedilen metastatik lenf nodu sayısını bildirmiştir.(13) Bu çalışma, klinikte evre IA tümör olarak görünen hastaların %21'inde N2 veya N3 nodlar tanımlandığını ortaya koymuştur. Toraks BT'sinin pozitif prediktif değeri hasta başına sadece %43 ve negatif prediktif değeri ise %92 idi. Anatominin aksine tümör fizyolojisini saptadığından, PET görüntülemesinin potansiyel olarak BT'den daha duyarlı olduğu düşünülmektedir. Tanı zorluğu yaşanan ve cerrahi için yüksek risk taşıyan akciğer kanseri şüpheli, radyolojik olarak gizli veya sınırda rezektabl olgularda, soliter pulmoner nodül veya kitlelerin tanımlanmasında, metastatik, ikinci primer akciğer kanseri ve/ veya satellit nodüller (T4, M1) ile nüks akciğer tümörlerinin belirlenmesinde yüksek duyarlılık ve özgüllük sonuçları verilmektedir. Pozitif prediktif değeri düşüktür ve çoğunlukla sitopatolojik değerlendirme gerektirir. Ancak negatif prediktif değerinin yüksek olması klinik kullanım açısından önemlidir. KHDAK'ta N2 ve N3 hastalığın tanımlanmasında PET ile BT'in karşılaştırıldığı bir çalışmada PET'in mediastinal nod hastalığını tanımlamakta BT'den daha duyarlı olduğunu bulmuşlardır (%81'e karşılık %76). (14) PET mediastinal nodları evrelemek için kullanıldığı zaman %78 duyarlı ve %81 özgül olduğu ve negatif prediktif değerinin %89 olduğu bildirilmiştir. (15) Yukarıdaki düşüncelerden hareketle, PET'in küçük hücreli dışı akciğer kanserinin değerlendirilmesinde ve daha doğru evrelenmesinde, örneğin, evre I (periferik ve santral T1-2, N0; periferik T1, N0 için öneri 3), evre II, evre III ve evre IV hastalığın tanımlanmasında, bir rolü olabileceğine inanılmaktadır. Bununla birlikte, pozitif PET bulgularının patolojik olarak veya diğer radyolojik yöntemlerle doğrulanması gerekmektedir. (Sayfa Başına Git)

2. Histopatolojik tanı:
Klinik ve standart akciğer grafisi ile ileri evre (T4,N3, M1) olduğu düşünülen olgularda balgam sitolojisi (en az üç kez), torasentez ile alınan plevral sıvı sitolojisi, patolojik periferik lenf nodu veya yumuşak doku metastazı iğne aspirasyonu veya biyopsisi ile tanı konulabilir. Bu olgularda ileri incelemeye gerek yoktur. Klinik ve radyolojik olarak erken evre veya kesin ileri evre olmayan olgulardan; santral yerleşimli kitlesi olanlarda bronkoskopik, periferik yerleşimli kitlelerde ise transkütan iğne aspirasyonu- biyopsisi ile %85-90 oranında tanı konulur. Bronkoskopi hem santral, hem de periferik akciğer lezyonlarının lokal evrelemesinde de kullanılmakta ve evre I, evre II, evre IIIA ve evre IIIB (T4, N0-1) tümörlerin tedavi öncesi değerlendirmesinde önerilmektedir. Periferik yerleşimli tümörlerde de bronkoskopik örnekler ile sınırlı da olsa tanı koyma olasılığı nedeniyle ve aynı zamanda santral bronşlarda olabilecek diğer lezyonların değerlendirilmesi için bronkoskopi öncelikle yapılmalıdır. Bununla birlikte, soliter bir pulmoner
nodülü bulunan hastalarda malignite şüphesi yüksekse, öncesinde invaziv testler yapılmaksızın cerrahi rezeksiyon yapılması mantıklı olabilir. Bir cm'den küçük subplevral yerlesimli nodüller ve diyafrağmatik bölgelerde lokalize nodüllerde torakoskopi (VATS) tanı için uygun bir yöntemdir. Akciğer kanserini sınıflamak, invazyon derecesini belirlemek ve kanserin
cerrahi marjinleri tutma durumunu ortaya koymak için patolojik inceleme yapılmaktadır. (16) Cerrahi patoloji raporu, Dünya Sağlık Örgütü'nün akciğer karsinomları için yayınladığı histolojik sınıflandırmayı içermelidir. (17) Preoperatif değerlendirmeler aşağıdaki örneklerin incelenmesini kapsar: Bronş fırça biyopsisi, bronş lavajı, ince iğne aspirasyon (FNA) biyopsisi,
kalın iğne (core needle) biyopsisi, endobronşiyal biyopsi ve transbronşiyal biyopsi. Ek olarak, evrelemeyi ve terapötik seçenekleri değerlendirmek için mediastinal lenf nodlarından örnek alınmaktadır. Lobektomi veya pnömektomi örnekleri, cerrahi rezeksiyon marjinlerinin durumunu belirlemek, cerrahi sırasında keşfedilen nodüllere tanı koymak veya bölgesel lenf nodlarını değerlendirmek için, intraoperatif olarak incelenmektedir. Postoperatif değerlendirme,
tümör tipinin sınıflandırılması, evreleme ve prognostik faktörler için gerekli olan patolojik özellikleri sağlamaktadır. İmmunohistokimyasal Boyama: Akciğerin primer adenokarsinomu çoğunlukla CK7+ ve CK20-'dir ve böylece CK7- ve CK20+ olan metastatik kolorektal adenokarsinomdan ayırt edilebilir. CDX-2 metastatik gastrointestinal maligniteler için oldukça spesifik ve hassas bir belirteçtir ve primer akciğer tümörlerinden ayırt edilmelerine yardımcı olabilir. TTF-1 primer adenokarsinomun metastatik olandan ayırt edilmesinde çok önemlidir, çünkü akciğer karsinomlarının çoğunda TTF-1 pozitifken, metastatik akciğer adenokarsinomunda neredeyse daima negatiftir. TTF-1 tiroid kanseri hastalarında pozitiftir. Ek olarak, bu hastalarda tiroglobulin bulunurken, akciğer kanseri hastalarında negatiftir. İmmunohistokimya, malign mezoteliyoma ile akciğer adenokarsinomunun ayırt edilmesinde en değerli olan yöntemdir. Mezoteliyomada negatif, fakat adenokarsinomda pozitif olan boyalar CEA (karsionembriyojenik antijen), B72.3, Ber-EP4 ve MOC31'dir. Mezoteliyoma için hassas ve özgül olan boyalar WT-1, kalretinin ve sitokeratin 5/6'dır. Akciğerin nöroendokrin tümörlerine tanı koymak için kromogranin ve sinaptofizin kullanılmaktadır. Tüm tipik ve atipik karsinoid tümörler kromogranin ve sinaptofizin ile boyanırken, küçük hücreli akciğer kanseri olguların %25'inde negatiftir.

Akciğer kanserlerinde tedavi seçimi ve prognoz belirlemesi için hastalığın evresini bilmek gereklidir. Hastaların klinik özellikleri, biyokimyasal testleri ve radyografileri değerlendirilerek gerekli evreleme yöntemlerine başvurulmalıdır. (Sayfa Başına Git)

LOKOREJİYONEL HASTALIĞI EVRELEME
Lokorejyonel evreleme yöntemlerinin amacı rezektabilite tayinine yöneliktir.

Klinik-Radyolojik Evreleme:
Tüm olgulara rutin olarak iki yönlü akciğer grafisi ve klinik- radyolojik olarak çok ileri evrede değilse toraks- üst abdomen BT çektirilir. Solunum ile akciğer parankimindeki küçük lezyonların yukarı aşağı hareketi sonucu aksiyal kesitlerde yalancı negatif görüntü oluşumunu önlemek ve gerekli olgularda iyi kontrast çalışması için kesit kalınlığı ve aralığı maksimum 10 mm olan spiral BT tercih edilmelidir. Klinik ve standart radyografi ile lokal ileri veya yaygın evre tümörü olduğu düşünülen olgularda (T4, N3, M1); lokal hastalık için ileri evrelemeye gerek yoktur.

Toraks BT; primer tümörün büyüklük ve lokalizasyonu, çevresindeki organlar ile ilişkisi, hiler ve mediastinal lenf nodlarının varlığı ve boyutları, satellit ve diğer nodüller, karaciğer ve adrenal glandlara metastaz olup olmadığını gösterebilen, üst abdomeni de kapsayan kontraslı ve spiral olmalıdır. Toraks BT'de mediyastinal patolojik boyutta lenf nodu ( kısa çapı > 1 cm) görülen olgularda bronkoskopik mediyastinal evreleme, ileri invaziv evreleme yöntemlerine gereksinimi ortadan kaldırabilen etkin ve ekonomik bir yöntemdir. N3 şüphesi olanlar başta olmak üzere mediyastinal patolojik boyutta lenf nodu olan olgularda uygulanmalıdır. Göğüs duvarı, mediastinal yapılar ve damarlar, diyafragma, vertebra invazyonu şüphesinde ve özellikle süperior sulkus tümörlerinin evrelendirilmesinde MR tercih edilmelidir. Mediastinal lenf nodlarının değerlendirilmesinde PET'in BT'ye üstünlüğü gösterilmiştir. Tek incelemede intra ve ekstra torasik olası metastazların değerlendirilmesini de sağlamaktadır. Her ne kadar toraks BT'si hiler ve mediastinal lenf nodlarının ilk değerlendirmesi için kullanılabiliyor olsa da, akciğer kanserinde lenf nodu tutulumunun derecesini sınırlı olarak değerlendirebildiği bilinmektedir. (12) Postobstrüktif pnömoni varsa, mediastinal lenf nodlarının büyüklüğüyle tümör tutulumu arasında çok zayıf bir bağlantı olduğu saptanmıştır. (18) Son yıllarda hastalığın yayılma derecesinin değerlendirilmesi ve daha doğru evrelenmesi için PET görüntülemesi sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır. Duyarlılık %40 ile %65 arasında ve özgüllük %45 ile %90 arasında bildirilmiştir. (19) Seely ve ark. klinikte evre IA tümör olarak görünen hastaların %21'inde mediastinoskopi ile N2 veya N3 nodlar tanımlandığını ortaya koymuştur. Toraks BT'sinin pozitif prediktif değeri %43 ve negatif prediktif değeri ise %92 bulunmuştur. (13) Buna karşılık PET görüntülemesinin potansiyel olarak BT'den daha duyarlı olduğu düşünülmektedir. Kerstine ve ark. KHDAK'ta N2 ve N3 hastalığın tanımlanmasında PET ile BT'yi karşılaştırmıştır.(14) PET'in mediastinal nod hastalığını tanımlamakta BT'den daha duyarlı olduğunu bulmuşlardır (%81'e karşılık %76). Chin ve ark. PET'in mediastinal nodları evrelemek için kullanıldığı zaman %78 duyarlı ve %81 özgül olduğunu ve negatif prediktif değerinin %89 olduğunu bildirmiştir.(15) Yukarıdaki düşüncelerden hareketle, PET'in küçük hücreli dışı akciğer kanserinin değerlendirilmesinde ve daha doğru evrelenmesinde, örneğin, evre I (periferik ve santral T1-2, N0; periferik T1, N0 için öneri 3), evre II, evre III ve evre IV hastalığın tanımlanmasında, bir rolü olabileceğine inanılmaktadır. (20) İnvaziv Evreleme
Mediastinal nodların değerlendirilmesi hastanın daha ileri evrelenmesinde anahtar bir basamaktır. Mediastinoskopi altın standart olarak kabul edilmektedir. Dolayısıyla, özellikle eğer görüntüleme yönetemiyle elde edilen sonuçlara göre bir karara varılamıyorsa ve tümörün boyutları ve yerleşimine göre mediastinal tutulum olasılığı yüksekse, ilk değerlendirmenin bir parçası olarak kullanılması teşvik edilmektedir. Periferik T2, santral T1 veya T2 lezyonlu ve BT'si negatif olan hastalarda, mediastinal lenf nodu tutulumu riski yüksektir ve mediastinoskopi önerilmektedir. Potansiyel olarak operabl olan KHDAK olgulardan toraks BT'sinde, T1 boyutunda periferik kitlesi olup, patolojik boyutta LAP olmayan olgularda mediastinoskopi ve/veya mediastinotomi ile invaziv mediastinal evrelemeye gerek yoktur (öneri 3). Dillemans ve ark., preoperatif BT'de büyümüş mediastinal lenf nodları bulunmayan T1 periferik tümörlü hastalarda mediastinoskopi yapılmadan direkt toraks cerrahisine gidilen selektif bir mediastinoskopi stratejisi bildirmişlerdir. (21) Bu stratejiyle sadece torakotomi sırasında keşfedilen pozitif N2 nodlarının insidansı %16'dır. N2 hastalığı tanımlamakta toraks BT'sinin duyarlılığı %69 ve özgüllüğü %71 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte, hem BT hem de mediastenoskopinin birlikte N2 hastalığı saptamaktaki doğruluğu, tek başına toraks BT'sinin genel doğruluğundan anlamlı derecede daha iyidir (%89'a karşılık %71). BT kullanılırken, nod pozitifliği lenf nodlarının büyüklüğüne dayanarak saptanır. Bu yüzden, BT nod büyümesi sonuçlanmayan küçük metastazları atlayacaktır. Bu konuya yönelik olarak, Arita ve ark., özel
olarak 90 hastada normal boyuttaki mediastinal lenf nodlarındaki akciğer kanseri metastazlarını incelemiş ve histolojik olarak gizli N2 veya N3 hastalık olarak tanımlanan hastalıkta toraks BT'sinin %16 oranında yanlış negatif sonuç verdiğini bulmuştur. (22)
Santral kitle, > T1 tümör, adeno kanser ve/veya patolojik boyutta (kısa çapı > 1 cm) mediastinal LAP'ı olan olgulara mediastinoskopi, sol mediastinal patolojik boyutta LAP'ı olanlara; servikal mediastinoskopi ve anterior mediastinoskopi mediastinotomi veya torakoskopi yapılmalıdır.
Santral yerleşimli ve görüntüleme yöntemlerine göre 5, 6 numaralı lokalizasyonda lenf nodu (+) olan ve servikal mediastinoskopisi negatif sol akciğer tümörlerinde “extended” mediastinoskopi veya sol anterior mediastinotomi tercih edilmelidir. (Sayfa Başına Git)

Alt lob tümörlerinde, periferik yerleşimli sol üst lob tümörlerinde ve her iki hemitorakstaki muhtemel ilave patolojileri aydınlatmak için tercih edilmelidir. “Extended'' mediastinoskopi 5, 6 numaralı lokalizasyonda lenf nodu görüntüleme yöntemi ile pozitif olan ve servikal mediastinoskopisi negatif periferik yerleşimli sol akciğer tümörlerinde torakoskopiye alternatif bir yöntemdir.

UZAK METASTATİK HASTALIĞIN EVRELENMESİ
Evre I KHDAK'li asemptomatik olgularda rutin uzak metastaz araştırması maliyet etkinlik bakımından yararlı bulunmamıştır. Bu olgularda ekstra torasik evreleme yapılmamalıdır. Ancak kilo kaybı (3 ayda %10 dan fazla), fokal kemik ağrısı, göğüs ağrısı ve baş ağrısı, senkop, epileptik nöbet, ekstremite güçsüzlüğü, mental fonksiyonlarda değişiklik gibi nörolojik semptomlar ve laboratuvar testlerinde hematokrit düşüklüğü [Hct < %40 (Erkeklerde), %35 (Kadınlarda)], alkalen fosfataz, GGT, SGOT, serbest kalsiyum ve LDH yüksekliği gibi sistemik yayılım belirtileri olan veya diğer nedenler ile sınırda operasyon şansı olanlar ve Evre II ve lokal ileri evre (Evre III) potansiyel operabl veya küratif kemoradyoterapi adaylarında; T, N evresinde ilerleme ile uzak metastaz olasılığının arttığı dikkate alınarak uzak metastaz araştırması yapılmalıdır.

Kemik
Kemik sintigrafisi a) kemik ağrısı olan olgularda veya
b) göğüs ağrısı olan olgularda veya
c) serum kalsiyum düzeyi yüksek ise veya
d) serum alkalen fosfataz düzeyi yüksek ise yapılır.

Beyin
Beyin MRI merkezi sinir sistemi semptom ve bulguları olan tüm olgularda istenmelidir.
Beyin MRI evre II (nonskuamöz histoloji), evre III ve evre IV hastalıkta eğer agresif kombine modalite tedavisi düşünülüyorsa, daha ileri hastalığı dışlamak için önerilmektedir. (23) Semptomatik olduğu halde beyin BT'de metastaz saptanmayan olgularda beyin MRI yararlı olabilir. (Sayfa Başına Git)

Adrenal
Toraks-üst abdomen BT veya ultrasonografi ile adrenal kitle saptanırsa ve hastanın primer akciğer tümörü potansiyel olarak rezektabl ise; adrenal gland metastazını ekarte etmek için iğne aspirasyonu ya da biyopsi yapmak gereklidir. MR ve PET ile benign-malign adrenal kitle ayrımı araştırma aşamasındadır. Yüksek duyarlılık ve özgüllükte olduklarını gösteren sonuçlar alınmış olmakla birlikte henüz biyopsinin yerini alabilecek noninvaziv yöntemler olarak önerilmemektedirler.

Karaciğer
Toraks ile birlikte rutin çekilen BT ve/veya ultrasonografide karaciğerde tek bir kitle saptanırsa ve hastanın primer akciğer tümörü rezektabl ise; karaciğerdeki kitleden iğne aspirasyonu ya da biyopsi yapılır. “American Joint Committee on Cancer (AJCC)” ve “Union Internationale Contre le Cancer (UICC)” tarafından Akciğer Kanserinin Uluslararası Evrelemesi 1997 yılında kabul edilmiştir. Evrelemedeki bu yenileme bazı hasta gruplarına daha spesifik dikkat çekmek için yapılmıştır. Özetle: Tümör büyüklüğüne göre evre I iki alt gruba ayrılmıştır; IA: T1N0M0 ve IB: T2N0M0. Evre II' de tümör büyüklüğü ve lenf nodu tutulumuna göre iki alt bölüme ayrılmıştır; IIA:
T1N1M0 ve IIB: T2N1M0. 1986 TNM sınıflamasında evre IIIA olarak sınıflanan T3N0M0 prognozunun daha iyi olması nedeniyle yeni sınıflamada evre IIB olarak kabul edilmiştir. Diğer bir değişiklik de birden çok tümör nodüllerinin tanımlanması ile yapılmıştır. Primer tümör ile aynı lobda olan ve lenf nodu olmadığı ortaya konan komşu tümör nodülleri T4 lezyonlar olarak değerlendirilmiştir. Primer tümörün bulunduğu lob dışındaki intrapulmoner tümör nodülleri M1 olarak sınıflandırılmıştır. (24-26) Bu yenilenen evreleme sisteminde, aşağıdaki değişiklikler yapılmıştır: Evre I hastalık Evre IA (T1, N0, M0) ve Evre IB'ye (T2, N0, M0) ayrılmıştır, çünkü T1, N0 olan hastalarda sağkalım oranları T2, N0 hastalardan daha yüksektir. Evre II hastalık da aynı nedenle benzer şekilde evre IIA (T1, N1, M0) ve evre IIB'ye (T2, N1, M0 ve T3, N0, M0) ayrılmıştır. Evre IIIA T3, N0, M0 olarak tanımlanan tümörler dışında aynı kalmaktadır, çünkü bu tümörlerin bulunduğu hastalarda sağkalım T2, N1, M0 hastalıkla benzerdir; buna bağlı olarak, bu iki kategori artık birlikte evre IIB hastalık olarak gruplandırılmaktadır. Evre IIIB ve evre IV, T4 ve M1 tanımlayıcıları için yapılan değişiklikler dışında aynı kalmaktadır. Malign perikardiyal veya plevral efüzyon, T4 tanımlayıcısı olarak eklenmiştir ve akciğerin ipsilateral primer-tümör lobundaki satellit tümör nodülünün/nodüllerinin varlığı T4 olarak sınıflandırılmıştır. akciğerin ipsilateral veya kontralateral lobundaki ayrı metastatik tümör nodülü/nodülleri M1 olarak sınıflandırılmıştır M1 hastalık olarak sınıflandırılmakla birlikte, ipsilateral metastaz preoperatif dönemde farklı bir senaryo sunmaktadır. Tıbbi literatürde akciğer kanserinin akciğer metastazları hakkında çok az bilgi bulunmaktadır. Bununla birlikte, bir akciğer metastazı bulunduğu zaman, çoğunlukla başka sistemik metastazları bulunan hastalarda ortaya çıkmaktadır. (Sayfa Başına Git)

TNM SINIFLAMASI
“The American Joint Committee on Cancer (AJCC)” TNM sınıflaması aşağıdaki gibidir (25).
Primer tümör (T)
Tx: Primer tümörün belirlenememesi. Balgam veya bronş lavaj sıvısında malign hücreler görülmesine rağmen radyolojik veya bronkoskopi ile tümörün saptanamaması.
T0: Primer tümör belirtisi yok
Tis: İnsitu karsinom
T1: En geniş çapı 3 cm olan, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa*) invazyon yapmayan tümör.
T2: Aşağıdaki özelliklerden birini içeren tümör; - en geniş çapı 3 cm - ana bronşa invaze ancak ana karinadan 2 cm uzakta - visseral plevraya invaze - hiler bölgeye uzanan fakat bütün akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni
T3: Herhangi bir büyüklükte; göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, mediastinal plevra veya parietal perikarddan herhangi birine invaze veya karinaya <2 cm yakın fakat karinayı invaze etmeyen veya bütün bir akciğerde atelektazi ya da obstrüktif pnömoniye neden olan tümör. Nervus frenikus, nervus vagus invazyonları, mediastinal yağlı doku, ekstraperikardiyal pulmoner arter ve azigos ven invazyonları.
T4: Herhangi bir büyüklükte; mediasten, kalp (myokard), büyük damarlar, perikard içi pulmoner arter ve ven tutulumu, trakea, özefagus, vertebra, trakeal karina'dan herhangi birine invaze veya malign plevral- perikardiyal effüzyon** ya da aynı lobda satellit nodülleri olan tümör. Nervus laringeal rekürrens invazyonu

Bölgesel lenf nodları (N)
NX: Bölgesel lenf nodu değerlendirilememesi.
N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1: Aynı taraf peribronşiyal ve/veya hiler lenf nodu metastazı, primer tümörün direkt in-vazyonu ile intrapulmoner lenf nodu tutulumu.
N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf nod(lar)una metastaz.
N3: Karşı taraf mediastinal- hiler, aynı veya karşı taraf skalen veya supraklavikuler lenf nodlarına metastaz.

Uzak metastaz (M)
MX:Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi.
M0: Uzak metastaz yok
M1: Uzak metastaz var.***
* Bronş duvarına sınırlı invazyon gösteren herhangi bir büyüklükteki mukozal yüzeyel tümörler ana bronş proksimaline yayılmış olsalar bile T1 olarak evrelenirler. ** Akciğer kanseri ile birlikte olan plevral effüzyonların çoğu tümöre bağlıdır. Ancak bazı olgularda tekrarlanan effüzyon sitolojik değerlendirmesinde tümör hücresi saptanamayabilir. Genellikle kansız, transüda özelliğinde olan, klinik ve sitolojik olarak malignite düşündürmeyen plevral- perikardiyal effüzyonlar evrelemede dikkate alınmamalı, tümör diğer özelliklerine göre T1, T2 veya T3 olarak değerlendirilmelidir. *** Primer tümörün bulunduğu lob dışındaki satellit tümör nodülleri M1 olarak sınıflandırılır. (Sayfa Başına Git)

TNM' ye göre evreleme:
Gizli karsinom Tx N0 M0
Evre 0 Tis N0 M0
Evre IA T1 N0 M0
Evre IB T2 N0 M0
Evre IIA T1 N1 M0
Evre IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Evre IIIA T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Evre IIIB Herhangi bir T N3 M0
T4 herhangi bir N M0
Evre IV Herhangi bir T
Herhangi bir N
M1

PREOPERATİF DEĞERLENDİRME
SOLUNUM FONKSİYONLARI
1. Basamak: Pnömonektomi için postbronkodilatatör FEV1>2L(veya> % 60), MVV> %50, lobektomi için de FEV1>1.5L, MVV> %40 ise ve interstisyel akciğer hastalığı ve/veya kardiovasküler hastalık yok ise ya da DLCO > % 60 ve PaCO2 < 45 mmHg ise cerrahi uygulanabilir.

2. Yukarıdaki kriterleri doldurmayan hastalarda kantitatif perfüzyon sintigrafisi yapılmalı ve tahmini postoperatif değerler belirlenmelidir. Tahmini postoperatif FEV1 0.8L (veya % 40), DLCO % 40, SaO2 > % 90 ise kabul edilebilir bir operatif mortalite ile (% 0 - 15) cerrahi uygulanabilir. Tahmini postoperatif FEV1 ve DLCO< %40 olan olgularda morbidite ve mortalite riski yüksektir. Daha ileri değerlendirmeye gereksinme vardır.

3. İlk iki basamakta cerrahi ile mortalite riski tam belirlenememiş, ancak yine de rezeksiyon düşünülen olgularda egzersiz testleri yapılmalıdır. 250 metre yürüme, 1-2 kat merdiven çıkma, 6 dakika yürüme gibi basit egzersiz testlerini tamamlayamıyor veya egzersiz ile >%4 desatüre oluyorlarsa cerrahi ile morbidite ve mortalite riski yüksektir.

4. Post-op beklenen FEV1 >%40 ve PaCO2>45 mmHg ise standart kardiyopulmoner egzersiz testi ile maksimal oksijen tüketimi (VO2 peak) belirlenmelidir. VOV > 20 ml/ kg/dk olan olguların cerrahi riski kabul edilebilir düzeydedir. VO2< 15 ml/ kg/ dk ise morbidite ve mortalite riski yüksektir. (Sayfa Başına Git)

KARDİOVASKÜLER YETERLİLİK
1. Bütün preoperatif hastalarda EKG çekilmelidir.
2. Duyulabilen üfürümü olan bütün hastalarda ekokardiografi çekilmelidir.
3. Son 6 haftada miyokard infarktüsü (MI) geçirenlerde akciğer rezeksiyonu yapılmamalı, 6 ay içinde geçirilmiş MI'ın ameliyat riskini artırdığı bilinmelidir.
4. Daha önce koroner “by-pass” geçirenlerde akciğer rezeksiyonu yapılabilir, ancak diğer hastalar gibi muhtemel yeni kardiak risk faktörleri göze alınarak değerlendirilmelidir.
5. Koroner anjiyografide belirgin tıkanıklğı olan hastalarda akciğer rezeksiyonundan önce koroner “by-pass” yapılmalıdır.
6. Belirgin kardiyak hastalığı olan hastalar mutlaka pre-operatif kardiyolojik değerlendirmeye (egzersiz EKG testi ve ekokardiyografiyle) alınmalıdır.
7. Akciğer kanserli hastalarda cerrahi öncesi kardiak ve pulmoner riskleri bir arada değerlendiren kardiopulmoner risk indeksi hesaplanması faydalıdır.
8. Öncesinde inme, geçici serebral iskemik atak, karotis yetersizliği hikayesi olanlarda cerrahi öncesi karotis doppler incelemesi yapılmalı, nöroloji ve damar cerrahisi konsültasyonu yapılmalıdır.

PROGNOZ DEĞERLENDİRMESİ
— Perioperatif morbidite artan yaş ile artar. Akciğer rezeksiyonuna gidecek yaşlıların perioperatif yoğun bakım-destek gereksinimi daha fazladır. Preop diğer hastalıklar dikkatli bir şekilde araştırılmalıdır.
— Evre I ve II hastalık için cerrahi 70 yaş üzerindekilerde daha genç hastalarda olduğu kadar etkili olabilir. Bu hastalar yaşa bakmaksızın cerrahi için değerlendirilmelidir.
— Yaşlılarda pnömonektominin mortalitesi yüksektir. Pnömonektomiye uygunluğu belirlemede yaş dikkate alınmalıdır.
1. Preoperatif kilo kaybı % 10 veya ECOG-WHO performans > 2 olanlarda prognoz kötüdür. Birlikte başka hastalık veya belirlenenden daha ileri evre hastalık olma olasılığı yüksektir.
2. Serum albumin düzeyi < 3 gr/ dl, vücut kitle indeksi < 18.5 olanlarda postoperatif komplikasyon ve mortalite oranı yüksektir. (Sayfa Başına Git)

KAYNAKLAR
1. Wald NJ, Nanchahal K, Thompson SG et al. Does breathing other people's smoke cause
lung cancer? BMJ 1986;293:1217-1222.

2. Omenn GS, Merchant J, Boatmann E et al. Contribution of environmental fibers to respiratory
cancer. Environ Health Perspect 1986;70:51-56.

3. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott- Williams & Wilkins. 2001:925-983.

4. Janerich DT, Thompson WD, Varela LR et al. Lung cancer and exposure to tobacco smoke
in the household. N Engl J Med 1990;323(10):632-636.

5. Fraumeni JF Jr. Respiratory carcinogenesis: an epidemiologic appraisal. J Natl Cancer Inst
1975;55(5):1039-1046.

6. Kaneko M, Kusumoto M, Kobayashi T et al. Computed tomography screening for lung carcinoma in Japan. Cancer 2000;89[Suppl 11]:2485-2488.

7. Henschke CI, Naidich DP, Yankelevitz DF et al. Early lung cancer action project: initial findings on repeat screenings. Cancer 2001;92(1):153-159.

8. Brambilla, E., Travis, W. D., Colby, T. V., Corrin, B. & Shimosato, Y. The new World Health
Organization classification of lung tumours. Eur Respir J 18, 1059-68 (2001).

9. Goldstein, N. S. & Thomas, M. Mucinous and nonmucinous bronchioloalveolar adenocarcinomas have distinct staining patterns with thyroid transcription factor and cytokeratin 20 antibodies. Am J Clin Pathol 116, 319-25 (2001).

10.Horio Y, Takahashi T, Kuroishi T et al. Prognostic significance of p53 mutations and 3p deletions in primary resected non-small cell lung cancer. Cancer Res 1993;53(1):1-4.

11.Slebos RJ, Kibbelaar RE, Dalesio O et al. K-ras oncogene activation as a prognostic marker
in adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 1990;323(9):561-565.

12.Patterson GA, Ginsberg RJ, Poon Y et al. A prospective evaluation of magnetic resonance
imaging, computed tomography, and mediastinoscopy in the preoperative assessment of
mediastinal node status in bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1987;94(5):679-684.

13.Seely JM, Mayo JR, Miller RR et al. T1 lung cancer: prevalence of mediastinal nodal metastases and diagnostic accuracy of CT. Radiology 1993;186(1):129-132.

14.Kerstine KH, Trapp JF, Croft DR et al: Comparison of positron emission tomography (PET)
and computed tomography (CT) to identify N2 and N3 disease in non small cell lung cancer
(NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:458.

15.Chin R, Ward R, Keyes JW et al. Mediastinal staging of nonsmall-cell lung cancer with positron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:2090-2096.

16.Fossella, F. V., Putnam, J. B. & Komaki, R. Lung cancer (Springer, New York, 2003).

17.Travis, W. D., World Health Organization., International Agency for Research on Cancer., International Academy of Pathology & International Association for the Study of Lung Cancer. Pathologyand genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart (IARC Press, Lyon, 2004).

18.Kerr KM, Lamb D, Wathen CG et al. Pathological assessment of mediastinal lymph nodes in lung cancer: implications for noninvasive mediastinal staging. Thorax 47(5):337-341, 1992.

19.McLoud TC, Bourgouin PM, Greenberg RW et al. Bronchogenic carcinoma: analysis of staging in the mediastinum with CT by correlative lymph node mapping and sampling. Radiology 1992;182(2):319-323.

20.Pieterman RM, van Putten JW, Meuzelaar JJ et al. Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission tomography. N Engl J Med 2000;343(4):254-261.

21.Dillemans B, Deneffe G, Verschakelen J et al. Value of computed tomography and mediastinoscopy in preoperative evaluation of mediastinal nodes in non small cell lung cancer. A study of 569 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1994;8(1):37-42.

22.Arita T, Kuramitsu T, Kawamura M et al. Bronchogenic carcinoma: incidence of metastases
to normal sized lymph nodes. Thorax 1995;50(12):1267-1269.

23.Mayr NA, Hussey DH, Yuh WT. Cost-effectiveness of highcontrast-dose MR screening of asymptomatic brain metastasis. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16(1):215-217.

24.Mountain CF. Staging classification of lung cancer. A critical evaluation. Clin Chest Med 2002;23(1):103-121.

25.Mountain CF. Revisions in the International Staging System for Staging Lung Cancer. Chest 1997;111(6):1710-1717.

26.Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986;89:225S- 233S.

(Sayfa Başına Git)

>> Akciğer Kanseri

>> Nedenleri

>> Belirtileri

>> Tedavisi

>> Bitkisel Tedavi

 

KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ
EPİDEMİYOLOJİ VE ETYOLOJİ
Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) tüm akciğer kanserlerinin %15’ini oluşturur. SCLC’li hastaların yaklaşık üçte ikisi toraks dışında belirgin, metastatik hastalıkla gelirken, hastaların yalnızca %33’ü tek bir radyasyon portu dahilindeki toraks bölgesiyle sınırlıdır. Küçük hücreli dışı akciğer kanseriyle karşılaştırıldığında, SCLC genellikle daha hızlı bir iki katına çıkma zamanına, daha yüksek büyüme fraksiyonuna sahiptir ve yaygın metastazlar daha erken görülür. SCLC vakalarının çoğu sigaraya atfedilebilir; öte yandan, geri kalan vakaların çevresel veya genetik faktörlere bağlı olduğu düşünülmektedir. Sigara tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %85-90 nından sorumludur. (1) Sigara akciğer kanseri riskini içmeyenlere göre 30 kat arttırmaktadır. Pasif içicilik de riski yaklaşık iki kat arttırmaktadır. (2) 10 paket-yıldan (10 yıl günde bir paket sigara içilmesi) fazla sigara içenlerde ölüm sıklığı içmeyenlere göre belirgin olarak artmaktadır. Risk kullanılan sigara sayısı ve kullanım süresine göre farklılık göstermektedir. Sigara bırakıldıktan sonra 15 yılda içmeyen kişilere yakın düzeyde bir riske inmektedir. (Sayfa Başına Git)

Korunma ve Tarama
Akciğer kanserinin önlenmesi ve mortalitesinin azaltılması, sigaraya başlanmasını engelleyecek etkin halk sağlığı politikalarını, tütün ürünlerini denetim altında tutulmasını ve diğer tütün kontrol önlemlerini gerektirir. Herkes tütün kullanımının neden olduğu sağlık sonuçları, bağımlılık yapma özelliği ve taşıdığı hayati tehlike hakkında bilgilendirilmelidir. Tüm bireyleri tütün dumanına maruz kalmaktan korumak için uygun hükümet düzeyinde etkin önlemler alınmalıdır. Akciğer karsinojenlerini dağıtan sistemin aynı zamanda bağımlılık yapma özelliği yüksek olan bir madde olan nikotini içermektedir. Akciğer kanseri mortalitesinin azaltılması için nikotin alışkanlığı bulunan kişilerin tanımlanması, danışmanlık verilmesi ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Sağkalımın tarama ve erken tanıdan olumlu etkilendiği gerçeğinden hareketle, akciğer kanseri toplum bazlı bir tarama yaklaşımı için uygun bir adaydır. Akciğer kanseri taramasında spiral BT ile gerçekleştirilen pilot çalışmaların umut verdiği ve yeni tanı konulan olguların %80’den fazlasında evre I saptanabilen akciğer kanseri bulunduğu bildirilmiştir. (3-5) Bugün için halen standart bir uygulama değildir. (Sayfa Başına Git)

PATOLOJİ
Balgam ve/veya bronkoskop ile alınan materyalde tanı şansı çok yüksektir. SCLC, az sitoplazmaya, iyi tanımlanayan hücre sınırlarına, ince granüler çe- 49 kirdek kromatinine sahip, nükleolü bulunmayan veya çok küçük olan küçük hücrelerden oluşan bir malign epitelyal tümördür. (6) Mitoz sayısı fazladır ve hücreler yuvarlak, oval veya iğ şeklindedir ve nükleer “molding” belirgindir. Cerrahiden fayda görebilecek; bronşiyal karsinoidler ve iyi diferansiye nöroendokrin karsinom olgularının ayrılması önemlidir. SCLC’li hastalarda, otopsilerin %30’a varan oranında küçük hücreli dışı karsinom diferansiyasyonu alanları saptanır; bunlar, daha önce tedavi edilmemiş hastalardan alınan örneklerde daha nadir gözlenir. Küçük hücreli karsinomlar akciğer dışı bölgelerden de (örn. nazofarenks, gastrointestinal sistem ve genitoüriner sistem) kaynaklanabilir. (7,8) Akciğer ve akciğer dışı küçük hücreli karsinomların klinik ve biyolojik davranışları benzerdir, bu da yaygın metastaz potansiyelinin yüksek olmasına yol açar. Ayırıcı tanısında SCLC, akciğer dışı küçük hücreli karsinom, büyük hücreli nöroendokrin karsinom, lenfoma, küçük hücreli sarkomalar, Merkel hücreli tümörler, karsinoid tümörler, atipik karsinoid tümörler ve diğer nöroendokrin tümörler yer alır. Birçok SCLC, nöroendokrin farklılaşma göstergeleri (nöron spesifik enolaz, nöral hücre adezyon molekülü [NCAM], kromogranin A ve sinaptofizin) için pozitif boyama gösterir. Tek başına nöroendokrin farklılaşma göstergeleri SCLC’yi küçük hücreli dışı akciğer kanserinden ayırt etmek için kullanılamaz çünkü küçük hücreli dışı akciğer kanserlerin yaklaşık %10’u, bu nöroendokrin göstergelerin en az birine immünoreaktiftir. (9) SCLC’ler epitelyal zar antijeni, keratin ve tiroid transkripsiyon faktörü 1’e (TTF1) de immünoreaktiftir. (Sayfa Başına Git)

TANI
Olgular; uzun süren veya karakteri değişen öksürük, kanlı balgam - hemoptizi, nefes darlığı, göğüs - sırt ağrısı, ses kısıklığı, tekrarlayan veya rezolüsyonu geciken pnömoniler, vena cava superior sendromu ile başvururlar. Hastalarda tipik olarak, öksürük ve dispneye yol açan büyük bir hiler kitle ve yer kaplayan mediastinal lenfadenopati vardır. Horner senndromu, plevral- perikardiyal effüzyon gibi lokal yayılım kaynaklı belirti ve bulgular bulunabilir. Hastaların yaklaşık üçte ikisi, belirgin hematojen metastazlarla gelir; bunlar sıklıkla, diğer akciğer, karaciğer, adrenal bezler, beyin, kemikler ve/veya kemik iliğinedir. Hastalar yaygın metastaz semptom veya bulgularıyla, örn. kilo kaybı, kemik veya baş ağrısı, kişilik değişiklikleri, serum alkalen fosfataz, serbest kalsiyum, ve LDH yüksekliği ve/veya endokrin ve diğer paraneoplastik sendromlar ile başvurabilirler. Bu klinik tablo ile akciğer kanseri ön tanısı alan olgularda; belirtilerin başlangıcı ve seyrine ilişkin anamnez, fizik muayene, postero-anterior ve lateral akciğer grafisi ile ön değerlendirme yapılmalıdır. KHAK’lı olguların önemli bir kısmı tanı aşamasında metastatik hastalıklı, yani yaygın evrededirler. Ancak % 33 kadarında toraksta lokalize hastalık saptanabilir ve bu grup sınırlı evrede hastalık olarak tanımlanır. (Sayfa Başına Git)

Cerrahiyle çıkarılabilir SCLC’si olan az sayıdaki hastada (%2-5) cerrahi uygundur. SCLC başlangıç kemoterapisi ve radyoterapisine son derece duyarlıdır; (1) bununla beraber, çoğu hasta yineleyen hastalık nedeniyle sonunda kaybedilir. (2) Kemoterapi artı toraks radyoterapisi, sınırlı evre SCLC’li kimi hastalarda küratif olabilir. Kemoradyoterapi ile ortalama sağ kalım 16-24 aydır. Yaygın evre hastalığı olan çoğu hastada tek başına kemoterapi semptomları hafifletip sağkalımı uzatabilir.(10) Kötü performans durumu (PD), yaygın evre hastalık, kilo kaybı ve hastalığın aşırı yaygın oluşuyla ilişkili göstergeler en önemli olumsuz prognostik faktörlerdir. Sınırlı evre hastalıklı hastalarda; iyi PD, kadın olmak, yaşı 70’in altında olmak, normal LDH ve evre I hastalık prognozun daha iyi olmasıyla ilişkilidir. Yaygın evre hastalığı olanlarda, normal LDH ve tek bir metastatik alan olması olumlu prognostik faktörlerdir. (11,12) SCLC’li hastalarda Veteran Administration Akciğer Grubu’nun iki evreli sınıflandırma şeması rutin olarak kullanılmaktadır: (1) sınırlı evre hastalık, ipsilateral hemitoraksa sınırlı ve tolere edilebilir bir radyasyon alanı içine güvenli bir şekilde alınabilen hastalık olarak tanımlanır; (2) yaygın evre hastalık, ipsilateral hemitoraksın ötesine yayılmış hastalık olarak tanımlanır ve malign plevral veya perikardiyal efüzyon veya hematojen metastazlar da bulunabilir. (Sayfa Başına Git)

Kontralateral mediastinal ve ipsilateral supraklaviküler lenfadenopati, genellikle sınırlı evreli hastalık olarak sınıflandırılırken kontralateral hiler ve supraklaviküler lenfadenopati, genellikle yaygın evre hastalık olarak sınıflandırılır. Klinik bulgular ve akciğer grafisi ile yaygın hastalık düşünülen olgularda; balgam sitolojisi, varsa plevral effüzyon veya metastatik cilt lezyonlarından örnekler alınarak tanı konulmaya çalışılmalıdır. Santral adenopati olmaksızın tek bir periferik nodülle prezentasyon nadirdir ve bu durumda, ince iğne aspirasyonu, küçük hücreli karsinomu tipik veya atipik karsinoid tümörden veya büyük hüreli nöroendokrin karsinomdan yeterince ayırt edemeyebilir. Tam ve evrelemede akciğer grafisi, fizik muayene, bilgisayarlı tomografi (BT) taraması (göğüs, karaciğer ve adrenal bezler dahil), baş manyetik rezonans görüntülemesi (MRI, MR) taraması (tercihen) veya BT taraması ve kemik taraması yer alır. Tedavi planı ve prognoz değerlendirmesi için; tam kan sayımı, Na+, K+, glukoz, kreatinin, total bilüribin, alkalen fosfataz, GGT, LDH, SGOT, SGPT, Ca++ ve EKG rutin olarak yapılması gereken incelemelerdir. (Sayfa Başına Git)

Sitopenisi olan, ancak metastatik hastalığa dair başka bir kanıt bulunmayan hastalarda tek veya çift taraflı kemik iliği aspirasyonları ve biyopsileri gerekli olabilir. Kemik iliği incelemesinin sadece LDH düzeyi yüksek veya tam kan sayımlarında anormallik olan hastalarda yapılması da önerilmektedir. Çünkü yaygın evre hastalığın, yalnızca kemik iliğini tuttuğu hastaların oranı %5’ten azdır. Göğüs röntgeninde görülebilecek kadar geniş bir plevral efüzyon varsa, torasen- tez önerilir. Torasentezde malign hücre görülmüyorsa, plevra tutulumunu, yani yaygın evre hastalığı belirlemek için torakoskopi düşünülebilir. Aşağıdaki bulguların mevcut olduğu hastada sınırlı evre hastalık akla gelmelidir: 1) klinik değerlendirme efüzyonun kanserle ilişkili olmadığını düşündürmekte 2) çoklu plevral sıvı sitopatolojik incelemesi sonucu kanser negatif, ve 3) sıvı ne kanlı ne de eksüda niteliğinde. Evreleme, yalnızca semptomatik hastalık bölgelerine veya laboratuvar testlerinin düşündürdüğü bölgelere yönelik olmamalıdır. Bu nedenle pozitron emisyon tomografi (PET) taraması, önerilen diğer incelemelere ek olarak bazı hastalarda başlangıç değerlendirmesinin bir parçası olabilir. Kafa MRI veya BT taramasıyla hastaların %10-15’inde, tanı sırasında merkezi sinir sistemi (MSS) metastazları saptanabilir; bu kişilerin %30 kadarı asemptomatiktir. Asemptomatik hastalarda erken tanı önemli olabilir. Beyin metastazlarının erken tedavisiyle daha az kronik nörolojik morbidite görülür. Kemik ağrısı bulunmayan veya alkalen fosfataz düzeyleri anormal olmayan hastaların %30’a varan kısmında kemik taramaları pozitiftir. SCLC’nin agresif doğası gereği, evreleme yüzünden, tedaviye başlamak için 1-2 haftadan uzun süre geç kalınmamalıdır; aksi halde, bu aradaki süre içinde birçok hasta daha da kötüleşebilir ve performans durumlarında (PD) düşüş olur. (Sayfa Başına Git)

EVRELEME
Klinik-Radyolojik Evreleme Tüm olgulara rutin olarak iki yönlü akciğer grafisi ve klinik- radyolojik olarak yaygın evrede (plevral effüzyonun varlığı farklı evrelemelerde sınırlı veya yaygın evre içinde kabul edilmektedir) değilse toraks- üst abdomen, beyin BT veya MRI çektirilir. Kemik sintigrafisi yaptırılır. MRI karaciğer, sürrenal gland ve beyin metastazlarının saptanmasında daha üstündür. Rutin evrelemede PET kullanımının yeri net değildir. Bazı hastalarda istenebilir.

İnvaziv Evreleme
Klinik ve radyolojik olarak yaygın hastalık saptanmamışsa;  Kemik ağrıları, alkalen fosfataz yüksekliği, periferik kan bulgusu olmaksızın kemik iliği metastazı olabilir. Ancak serum LDH düzeyi normal ise ve kemik iliği tutulumunu düşündürecek periferik hematolojik bulgu yok ise kemik iliği incelemesi yapılmayabilir. Klinik olarak operabıl olan tüm olgulara mediastinoskopi ile mediastinal invaziv evreleme rutin olarak yapılmalıdır. (Sayfa Başına Git)

VALC STUDY GROUP EVRELEMESİ
Tanı aşamasında olguların çoğunda metastatik hastalık olduğundan ve lokorejyonel tümör yaygınlığı prognozu çok etkilemediğinden ilk aşamada daha basit olan “Veterans Administration Lung Cancer Study Group (VALC)’’ evrelemesi (sınırlı - yaygın) pratikte kullanılmaktadır. Ancak, etkili lokal tedavi açısından sınırlı evredeki seçilmiş olgularda TNM evrelemesi tam olarak yapılmalıdır. Rutin pratikte genellikle aşağıdaki evrelemeyi tercih etmekteyiz: Sınırlı hastalık: Bir hemitoraksa sınırlı, bölgesel lenf nodu (aynı ya da karşı tarafta hiler, mediastinal, supraklavikuler) metastazı (tek radyoterapi sahasında) olan KHAK. (TNM sistemine göre; Evre: I, II, III). Olguların % 20- 40’ı bu evrede başvurur. Yaygın hastalık: Sınırlı hastalığı aşmış, uzak metastaz yapmış KHAK. Malign plevral effüzyon ve metastatik akciğer lezyonu olanlar bu gruba girer. (TNM sistemine göre; Evre: IV) Olguların % 60- 80’i bu evredededir. Evreleme ile ilgili olarak plevral efüzyonun varlığının sınırlı mı yaygın evre içinde mi değerlendirilmesi gerektiği tartışma yaratmaktadır. Buna neden olan gerekçeler şu şekilde özetlenebilir:
1. Tek başına plevral sıvı olan hastaların sağkalımı, sitolojik inceleme pozitif bile olsa sınırlı evre hastalığın sağkalımına benzerlik göstermektedir.
2. N3 veya tek başına plevral sıvı varlığının yaygın hastalık için bağımsız prognostik faktörler olmadığı öne sürülmüştür.
3. VALC’ye göre sadece plevral sıvı olan hastaların sağ kalımı supraklaviküler hastalık ile aynıdır.
4. Plevral sıvı sebebi ile VALC’ye göre yaygın hastalık olarak evrelenen hastaların sağkalımı sınırlı hastalık sonuçlarına benzerdir. Bu verilerin ışığında IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) sınırlı hastalığa aşağıda belirtilen hasta gruplarını katmıştır: İpsilateral plevral sıvılı (sitoloji pozitif veya negatif), kontrlateral mediastinal ve hiler lenfadenopatili, kontrlateral supraklavikuler lenfadenopatili hastalar. (Sayfa Başına Git)

KHAK EVRELEMESİ İÇİN ALGORİTMA AKCİĞER KANSERİ ULUSLARARASI EVRELEMESİ
“The American Joint Committee on Cancer (AJCC)” TNM sınıflamasının tamamını görmek için KHDAK evreleme bölümüne bakınız.

PREOPERATİF DEĞERLENDİRME SOLUNUM FONKSİYONLARI
1. Basamak: Pnömonektomi için postbronkodilatatör FEV1>2L(veya> % 60), MVV> %50, lobektomi için de FEV1>1.5L, MVV> %40 ise ve interstisyel akciğer hastalığı ve/veya kardiovasküler hastalık yok ise ya da DLCO > % 60 ve PaCO2 < 45 mmHg ise cerrahi uygulanabilir.
2. Yukarıdaki kriterleri doldurmayan hastalarda kantitatif perfüzyon sintigrafisi yapılmalı ve tahmini postoperatif değerler belirlenmelidir. Tahmini postoperatif FEV1 0.8L (veya % 40), DLCO % 40, SaO2 > % 90 ise kabul edilebilir bir operatif mortalite ile (% 0 - 15) cerrahi uygulanabilir. Tahmini postoperatif FEV1 ve DLCO< %40 olan olgularda morbidite ve mortalite riski yüksektir. Daha ileri değerlendirmeye gereksinme vardır.
3. İlk iki basamakta cerrahi ile mortalite riski tam belirlenememiş, ancak yine de rezeksiyon düşünülen olgularda egzersiz testleri yapılmalıdır. 250 metre yürüme, 1-2 kat merdiven çıkma, 6 dakika yürüme gibi basit egzersiz testlerini tamamlayamıyor veya egzersiz ile ;%4 desatüre oluyorlarsa cerrahi ile morbidite ve mortalite riski yüksektir.
4. Post-op beklenen FEV1 ;%40 ve PaCO2;45 mmHg ise standart kardiyopulmoner egzersiz testi ile maksimal oksijen tüketimi (VO2 peak) belirlenmelidir. VOV ; 20 ml/ kg/dk olan olguların cerrahi riski kabul edilebilir düzeydedir. VO2; 15 ml/ kg/ dk ise morbidite ve mortalite riski yüksektir. (Sayfa Başına Git)

KARDİOVASKÜLER YETERLİLİK
1. Bütün preoperatif hastalarda EKG çekilmelidir.
2. Duyulabilen üfürümü olan bütün hastalarda ekokardiografi çekilmelidir.
3. Son 6 haftada miyokard infarktüsü (MI) geçirenlerde akciğer rezeksiyonu yapılmamalı, 6 ay içinde geçirilmiş MI’ın ameliyat riskini artırdığı bilinmelidir.
4. Daha önce koroner “by-pass” geçirenlerde akciğer rezeksiyonu yapılabilir, ancak diğer hastalar gibi muhtemel yeni kardiak risk faktörleri göze alınarak değerlendirilmelidir.
5. Koroner anjiyografide belirgin tıkanıklğı olan hastalarda akciğer rezeksiyonundan önce koroner “by-pass” yapılmalıdır.
6. Belirgin kardiyak hastalığı olan hastalar mutlaka pre-operatif kardiyolojik değerlendirmeye (egzersiz EKG testi ve ekokardiyografiyle) alınmalıdır.
7. Akciğer kanserli hastalarda cerrahi öncesi kardiak ve pulmoner riskleri bir arada değerlendiren kardiopulmoner risk indeksi hesaplanması faydalıdır.
8. Öncesinde inme, geçici serebral iskemik atak, karotis yetersizliği hikayesi olanlarda cerrahi öncesi karotis doppler incelemesi yapılmalı, nöroloji ve damar cerrahisi konsültasyonu yapılmalıdır. (Sayfa Başına Git)

PROGNOZ DEĞERLENDİRMESİ
Perioperatif morbidite artan yaş ile artar. Akciğer rezeksiyonuna gidecek yaşlıların perioperatif yoğun bakım- destek gereksinmesi daha fazladır. Pre-op diğer hastalıklar dikkatli bir şekilde araştırılmalıdır. Evre I ve II hastalık için cerrahi 70 yaş üzerindekilerde daha genç hastalar kadar etkili olabilir. Bu hastalar yaşa bakmaksızın cerrahi için değerlendirilmelidir. Yaşlılarda pnömonektominin mortalitesi yüksektir. Pnömonektomiye uygunluğu belirlemede yaş dikkate alınmalıdır.
1. Preoperatif kilo kaybı % 10 veya ECOG-WHO performans 2 olanlarda prognoz kötüdür. Birlikte başka hastalık veya belirlenenden daha ileri evre hastalık olma olasılığı yüksektir.
2. Serum albumin düzeyi 3 gr/ dl, vücut kitle indeksi 18.5 olanlarda postoperatif komplikasyon ve mortalite oranı yüksektir. (Sayfa Başına Git)

TEDAVİ SINIRLI HASTALIK
Tek ilaç içeren ve kombine kemoterapi rejimlerinin SCLC’de etkin oldukları gösterilmiştir. (2,13,14) Kombinasyon kemoterapisi tek ajan ile tedaviden üstündür. Bütün SCLC’li hastalarda kemoterapi, tedavinin temel bir unsurudur.( 10) Başarılı cerrahi rezeksiyon geçiren hastalarda da adjuvan kemoterapi önerilir. En sık kullanılan kombine kemoterapi başlangıç rejimi, etoposid ve sisplatindir (EP) (10,15) Bu kombinasyon, sınırlı evre hastalık durumunda hem etkililiği hem de toksisitesi daha fazla olan alkilleyici/antrasiklin temelli rejimlerin yerini almıştır. (16) Yanıt oranı, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından kemoterapi ve toraks RT sadece kemoterapiden daha üstündür. Günümüzde, sınırlı evre hastalıkta önerilen standart tedavi, EP artı eşzamanlı torasik radyoterapidir (öneri 1). Buna karşılık alterne KT rejimlerinin uygulanması ile tek rejimin uygulanması arasında fark yoktur. Yine alterne tedavi ile ardışık tedavi uygulaması arasında sürvi ve yanıt farkı yoktur. Bunun en önemli nedenlerinden birisi alterne tedavide doz azaltılmasının daha fazla olmasıdır. Torasik radyoterapiyle kombine verildiğinde, EP, özofajit ve akciğer toksisitesi riskinde artışa neden olur. Sınırlı evre hastalığı olanlarda, sisplatin yerine karboplatin kullanımı yeterince değerlendirilmemiştir ve yalnızca, sisplatinin konrendike olması veya az tolere edilmesi durumunda tercih edilmelidir. (17) Klinik pratikte, kusma, nöropati ve nefropati riskini azaltmak için sisplatin yerine, sıklıkla karboplatin kullanılır. Bununla birlikte, sisplatin yerine karboplatin kullanımıyla kemik iliği baskılanması riski daha yüksektir. (18) Hematolojik toksisite doz azaltılarak veya büyüme faktörü desteğiyle kontrol altında tutulabilir. Halen mevcut olan sitokinler (örn. GM-CSF ve G-CSF) kemoterapiye bağlı kemik iliği baskılanmasında düzelme sağlayabilir ve febril nötropeni insidansını düşürür, ancak kümülatif trombositopeni doz sınırlayıcı olmaya devam eder. (19) Doz şiddetinin idamesinin hastalıksız veya genel sağkalımı uzattığı yollu kanıtlar azdır. Torasik radyoterapi sınırlı evre hastalığı olan hastalarda sağkalımı iyileştirmiştir. (1) Sınırlı evre hastalığı olanlarda etoposid artı torasik radyoterapiyle tedavi sonrasında %70-90’lık yanıt elde edilebilir. (2) Buna karşılık medyan sağkalım 14-24 aydır. (Sayfa Başına Git)

Uygun tedavi sonrasında, 2 yıllık sağkalım oranı, yaklaşık %40 dır. 25 2000’den fazla hastanın dahil edildiği metaanalizler, sınırlı evre hastalıkta torasik radyasyonun, lokal başarısızlıkta %25-30 azalma ve bununla uyumlu olarak, 2 yıllık sağkalımda %5-7 iyileşme sağladığını göstermektedir. (20,21) Torasik radyoterapi uygulanması birkaç faktörün değerlendirilmesini gerektirmektedir; bunlar arasında, 1) kemoterapi ve radyoterapinin zamanlaması, 2) radyoterapinin zamanlaması, 3) radyasyon dozu ve radyoterapinin fraksiyonlara ayrılması yer almaktadır, 4) radyasyon portunun hacmi (tümör yanıtı sırasında, orijinal tümör hacmiyle sönen alanın karşılaştırılması). 1) Radyoterapinin platin-etoposide ile eş zamanlı uygulanması ardışık uygulamadan daha üstündür. Japon Kooperatif Onkoloji Grubunun yürüttüğü bir çalışmada, sınırlı evre hastalığı olanlarda EP ile kombine edilen ardışık ve eşzamanlı torasik radyoterapi değerlendirilmiş ve eşzamanlı radyoterapi verilen hastaların daha uzun süre yaşadığı bildirilmiştir. (22) 2) Platinle eşzamanlı toraks RTnin erken uygulanması tercih edilmelidir. Sınırlı evre SCLC’de torasik radyoterapinin zamanlamasının sistematik bir değerlendirmesi, erken eşzamanlı radyoterapinin genel sağkalımda, geç eşzamanlı veya ardışık radyoterapiye göre küçük, ancak anlamlı düzeyde daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir. (23) Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü’nün yürüttüğü bir başka randomize faz III çalışmada, kemoterapinin 2. veya 6. siklusuyla başlayan radyoterapiler karşılaştırılmış ve erken radyoterapinin artan lokal ve sistemik kontrol ve daha uzun sağkalımla ilişkili olduğu gösterilmiştir. (24) 3) Eastern Cooperative Oncology/Group/Radiation Therapy Oncology Group (ECOG/RTOG) EP ile beraber verilen günde bir kez ve iki kez radyoterapi karşılaştırılmıştır. 65 Bu çalışmada, sınırlı evre SCLC’li 412 hastaya, eşzamanlı kemoterapiyle birlikte toplam 45 Gy doz, 3 hafta süreyle günde 2 kez veya 5 hafta süreyle günde bir kez verilmiştir. Günde iki kez ve günde bir kez radyoterapi kollarında ortanca sağkalım süreleri, sırasıyla, 23 ay ve 19 ay (p=0.04); 5 yıllık sağkalım %26 ve %16 bulunmuştur. Günde iki kez uygulama takvimi sağkalımda bir avantaj sağlamış, ancak grad 3-4 özofajit insidansı daha yüksek bulunmuştur. (Sayfa Başına Git)

Bir başka randomize faz III çalışma, günde bir kez (tek fraksiyon) 50.4 Gy torasik radyoterapi ile eşzamanlı EP ve günde ikiye bölünmüş kür şeklinde 48 Gy ve eşzamanlı EP arasında sağkalım yönünden bir fark göstermemiştir. (25) Günde iki kez fraksiyonlama çift taraflı mediastinal adenopatisi olan hastalarda teknik olarak güçtür. Ek olarak, günde bir kez tedavisi, tolere edilebilen maksimum dozda verilmemiştir; bu nedenle, hiperfraksiyonlamanın, biyolojik olarak eşdeğer dozlarda verilen günde bir kez torasik radyoterapiye üstün olup olmadığı açık değildir. Bununla beraber, bölünmüş kür radyoterapi, kürler arasındaki tümör yenide büyüme intervali nedeniyle daha az etkili olabilir. Genel olarak, günde iki kez radyoterapi içeren kombine tedavi şekli için seçilen hastaların PD’si mükemmel ve başlangıç akciğer fonksiyonları iyi olmalıdır. 4) Radyasyon hedef hacimleri, radyoterapi planlanırken çekilen BT taramasına göre tanımlanmalıdır. Bununla beraber, ilk tutulan lenf nodu bölgelerini tedavi alanlarına dahil etmek için kemoterapi öncesindeki BT taraması yeniden değerlendirilmelidir. Bu çalışmaların ışığında radyoterapinin erken dönemde ve birinci veya ikinci kemoterapi siklusunda KT ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir. Sınırlı evre hastalığı olanlar için, NCCN kılavuzu, radyasyonun kemoterapiyle eşzamanlı verilmesi gerektiğini ve ilk veya ikinci siklusla başlanarak, ya günde iki kez 1.5 Gy dozda, toplam 45 Gy veya günde 1.8 Gy dozda en az 50 Gy verilmesi gerektiğini belirtmektedir. Bugün için en uygun kombinasyon CDDP artı etoposiddir. CDDP + Etoposide doz şiddetinin artması ile sürvi arasında ilişki bulunmamıştır. Tedavide doz yoğunluk/ şiddetinin arttırılması önerilmemektedir. G-CSF kullanımı rutin tedavide önerilmez. Febril nötropeni riski, olan hastalarda kullanılabilir. SCLC’li hastaların %50’den fazlasında beyin metastazları meydana gelmektedir. Tam yanıt alınan hastalarda profilaktik kraniyal radyoterapi hastalıksız yaşam süresini ve toplam sürviyi arttırmaktadır. (Sayfa Başına Git)

Profilaktik Kranyal Radyoterapi
PCI beyin metastazlarının ortaya çıkmasını hem ertelemekte hem de önlemektedir. Tüm randomize PCI çalışmalarının dahil edildiği bir metaanalizde, yaygın evre hastalığı olanların sayısı az olmakla birlikte, gözlenen yarar, hem sınırlı hem de yaygın evre hastalığı olanlarda benzer bulunmuştur. 3 yıllık beyin metastazı insidansında %25’lik bir düşüş bildirilmiştir (%58.6 vs %33.3). Yine bu metaanalizde, PCI’yla tedavi edilen hastaların 3 yıllık sağkalımı %15.3’ten %20.7’ye çıkmıştır. (26) PCI uygulama kararını vermeden önce hasta ve doktorunun konuyu ele alıp tartışmaları gerekmektedir. Özellikle 3 Gy’nin üzerinde fraksiyonların kullanıldığı ve/veya PCI’nın kemoterapiyle eşzamanlı uygulandığı çalışmalarda, radyoterapinin geç nörolojik sekellere yol açabileceği belirtilmiştir. Kemoterapinin tamamlanmasından sonra ve fraksiyon başına düşük dozlarda uygulandığında, PCI daha az nörolojik toksisiteye yol açabilir. Sonuç olarak PCI : 1) Kemoterapi sonrasında tam yanıt görülen sınırlı evre hastalığı olanlarda tavsiye edilmektedir (öneri 1)
2) Tam yanıt görülen yaygın evre hastalığı olanlarda kullanılabilir (öneri 3). (26 3) Çoklu komorbiditesi olan, PD’si zayıf veya zihinsel işlevleri bozulmuş hastalarda önerilmez. 4) Önerilen doz aralığı, 10 fraksiyonda 25 Gy ile 18 fraksiyonda 36 Gy’dir. 5) Artan nörotoksisite riski nedeniyle sistemik kemoterapiyle birlikte uygulanmamalıdır. (Sayfa Başına Git)

TEDAVİ ÖZETİ
1. Birinci veya ikinci KT ile başlayan eşzamanlı RT birinci derecede tercih edilmesi gereken tedavi şeklidir. Yanıt oranları ve sağkalım daha yüksektir. Ancak toksisitesi fazladır. Hastanın bu tedaviyi alabilmesi için gerekli kriterler araştırılmalıdır.
2. Ardışık KT/RT: KT’ler tamamlandıktan sonra RT verilebilir. Toksisitesi en düşük olan tedavi şeklidir. KT 4-6 siklus verilir. Tam yanıt alınan hastalarda 4 kür yeterli olabilir.
3. Alterne KT/RT yapılabilir. Bu durumda KT’ler arasında RT verilir.
4. Tam yanıt alınan hastalara profilaktik kraniyal RT yapılmalıdır. (Sayfa Başına Git)

Eş-zamanlı KT/RT
Toraks RT 1. veya 2. KT’de başlanır. RT’nin yapıldığı dönemde iki siklus arasında 3-4 hafta ve diğer sikluslar arasında yine 3-4 hafta olmalıdır.Radyoterapi 45 Gy/30 fr/ 3 haftada verilir. Radyoterapi rejimleri eşdeğer dozu sağlayacak şekilde; konvansiyonel (50-54 Gy/2Gy/fr), akselere, hiperfraksiyone, konkomitan boost şeklinde verilebilir. Radyoterapi sahası: RT sahası olarak RT sırasındaki tümör volumü içine alınmalıdır. KT öncesi lenf nodu tutulum alanları saha içine alınmalıdır. Solunum sistemi sorunu olanlarda tümör küçüldükçe alan küçültülmelidir. Tam yanıt alınan vakalarda kraniyal RT tüm KT’ler tamamlandıktan sonra yapılır. RT 30-36 Gy/1.8-2 Gy/gün verilir.

KT şemaları:
--- CDDP 80 mg/m2 1. gün
--- ETOPOSIDE 100 mg/ m2 1-3 gün
--- 4 siklus (Takada M. 2002)
veya
--- CDDP 60 mg/m2 1. gün
--- ETOPOSIDE 120 mg/m2 1-3 gün
--- 4 siklus (Turrisi AT. 1999)
veya
--- CDDP 25-30 mg/m2 1-3 gün
--- ETOPOSIDE 100 mg/m2 1-3 gün
--- 4-6 siklus
(Sayfa Başına Git)

Eş-Zamanlı Toraks RT İçin Aranması Gereken Kriterler:
Performans statusu iyi olmalı (Performans statusu ECOG 0-1). E I-IIIB hasta olmalı, ancak malign plevral efüzyon olmamalı, hastalık aynı hemitoraksda olmalı, kontralateral supraklavikuler veya skalen lenf nodu tutulumu olmamalı, perikardiyal efüzyon olmamalı. Yaş 70 olmalı (ancak performans statusu yaştan daha önemli bir kriterdir) Önemli kardiyak hastalığı olmamalı. Solunum fonksiyon testleri yeterli olmalı: arteriyal pO2 70 mmHg veya vital kapasite %45 ve FEV1 % 40. Karaciğer, renal ve hematolojik değerler uygun olmalı. [Eşzamanlı tedavide, uygulanan tedavi şemasına göre farklılıklar olmasına karşılık, genellikle özofajit ve miyelotoksisite gibi yan etkiler daha fazla olabileceği için hastaların toksisite yönünden yakın takibi yapılmalıdır]

Alterne KT/RT veya Ardışık KT/RT
Eşzamanlı RT uygulanamayacak olan hastalarda yapılabilir (bkz. Eşzamanlı Toraks RT için Aranması Gereken Kriterler). 4 siklus EP tedavisinden sonra toraks RT başlanır KT: CDDP 60-80 mg/m2, 1. gün (veya 25-30 mg/m2 X 3g) --- ETOPOSIDE 120-100 mg/m2 1-3 gün KT en fazla 6 kür verilir. RT 45 Gy/30 fr/ verilir. Radyoterapi rejimleri eşdeğer dozu sağlayacak şekilde; konvansiyonel (50-54 Gy/2 Gy/fr), akselere, hiperfraksiyone, konkomitan boost şeklinde verilebilir. Radyoterapi sahası: RT sahası olarak KT öncesindeki tümör volumü içine alınabilir. Solunum sistemi sorunu olanlarda tümör küçüldükçe alan küçültülmelidir. Kemoterapi öncesi ve sonrası alanların ışınlanmasını araştıran bir çalışmada sürvi farkı bulunmamıştır. Retrospektif analizler rekürrensin tümörün periferinde değil daha çok merkezinde olduğunu göstermektedir. Sadece ipsilateral plevral efüzyonu nedeni ile yaygın hastalık kabul edilenlerde (IASLC evresine göre sınırlı hastalıktır) kemoterapiler sonrası efüzyon tümüyle kaybolursa toraks RT (ve tüm tedaviler sonrası tam yanıtta profilaktik kraniyal RT) için hastalar değerlendirilmelidir. (Sayfa Başına Git)

ECOG PERFORMANS STATUSU
0 Normal
1 Aktivitede önemli azalma olmadan yorgunluk/halsizlik olması
2 Yorgunluk/halsizlik nedeniyle günlük aktivitelerdebelirgin azalma veya uyanık günün % 50'denazında yatak istirahatinde
3 Uyanık günün % 50'den fazlasında yatak istirahatinde
4 Yatağa bağımlı veya kendisine bakamayacak durumda

ERKEN EVRE HASTALIKTA CERRAHİ
Operasyon sırasında tanısı koyulan ve mediasteni negatif olan hastalarda cerrahi tedavi uygulanmalıdır. (27) İtraoperatif frozen kesitin analizi, nodal tutulum olsa dahi lobektomi ve lenf nodu diseksiyonuyla hastalıklı bölgenin tamamının çıkarılabileceğini düşündürüyorsa ve hasta girişimi tolere edebilecekse tam rezeksiyon önerilmektedir. Pnömonektomiye bağlı mortalite lobektomiye bağlı mortaliteden daha yüksektir, ameliyat sonrası tedavilere tolerans düşer ve akciğer fonksiyonu kötüleşir. Bu nedenle hastalığı ancak pnömonektomiyle rezeke etmek mümkünse, rezeksiyon ender olarak uygundur. Bu durumda, postoperatif tedavi aşağıda tarif edildiği üzere sürdürülmelidir. Tam rezeksiyon uygulanan (tercihen, mediastinal lenf nodu diseksiyonu veya örneklemesiyle birlikte lobektomi) hastalar postoperatif kemoterapiyle tedavi edilmelidir. (27, 28) Lenf nodu metastazı bulunmayan hastalar yalnızca kemoterapiyle tedavi edilebilirler; ancak lenf nodu metastazları olan hastalarda eşzamanlı kemoterapi ve postoperatif RT tavsiye edilir. Klinik olarak, T1-2, N0’dan daha ileri evre hastalığı olanlar cerrahiden yarar görmez. Erken evre SCLC tanısı hastaların %5’inden azında konur. (29) Preoperatif olarak patolojik olarak tanısı koyulan evre I hastalarda (T1-T2N0M0) tüm evreleme girişimleri yapıldıktan sonra (göğüs ve üst batın BT’si, kemik taraması, beyin görüntülemesi ve olasılıkla PET görüntüleme ve tüm hastalara cerrahi mediastinal evreleme yapılmalıdır.) hasta cerrahiye verilebilir. (30,31) Nod pozitif hastalarda kemoterapi uygulaması sonrasında cerrahi tedavi, kemoterapi sonrası radyoterapiye göre sağkalım avantajı sağlamamaktadır. (32) Akciğer Kanseri Araştırma Grubu, SCLC’de cerrahinin rolünün değerlendirildiği tek prospektif randomize çalışmayı yürütmüştür.70 Sınırlı evre hastalığı olanlara, evre I olanlar hariç, 5 siklus CAV kemoterapisi verilmiştir. Kemoterapiye yanıt veren hastalar rasgele olarak, rezeksiyon artı torasik radyoterapi veya tek başına torasik radyoterapi gruplarına ayrılmışlardır. İki koldaki hastaların sağkalımı eşit bulunmuştur; bu sonuç, cerrahinin bu tür hastalarda yarar sağlamadığını düşündürmektedir. PCI: Tam rezeksiyon uygulanan remisyondaki hastalara kemoterapi sonrasında PCI uygulamak mantıklıdır. (26) (Sayfa Başına Git)

SONUÇ
1. Klinik bir çalışmaya katılmayan sınırlı hastalığı olan hastalar eşzamanlı olarak kemoterapi (sisplatin artı etoposid, 4 siklus) ve erken torasik radyoterapiyle tedavi edilmelidir (öneri 1). (22)
2. Torasik radyoterapiye 1. veya 2. siklusta başlanmalı ve en az 45 Gy’e biyolojik olarak eşdeğer doz, günlük 1.8 Gy veya daha büyük fraksiyonlarda uygulamalıdır (öneri 1). (22,24)
3. Tam yanıt veren hastalar için PCI tavsiye edilir.
4. Cerrahi tedavi sonrası tüm hastalara kemoterapi verilmelidir. Radyoterapi cerrahi sonrası nod pozitif bulunan hastalarda uygulanmalıdır.
5. İlk birkaç yıl boyunca, her 2-3 ayda bir izleme muayeneleri yapılması ve eşzamanlı olarak göğüs grafileri çekilmesi tavsiye edilir.
6. Sigarayı bırakma teşvik edilmelidir çünkü sigara içen hastalarda tedavi sırasında toksisite artar ve sağkalım kısalır. (33)
7. İki yıldan sonra akciğerde yeni bir nodül ortaya çıkarsa, yeni bir birincil tümör gibi değerlendirilmelidir, çünkü SCLC’si şifa bulan hastalarda ikinci birincil tümör sık ortaya çıkmaktadır. (34) (Sayfa Başına Git)

KAYNAKLAR
1. Simon G, Ginsberg RJ, Ruckdeschel JC. Small-cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am 2001;11:165-188, ix.
2. Simon M, Argiris A, Murren JR. Progress in the therapy of small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2004;49:119-133.
3. Manley GT, Smitt PS, Dalmau J, et al. Hu antigens: reactivity with Hu antibodies, tumor expression and major immunogenic sites. Ann Neurol 1995;38:102-110.
4. Meriney SD, Hulsizer SC, Lennon VA, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome immunoglobulinsreact with multiple types of calcium channels in small-cell lung carcinoma. Ann
Neurol 1996;40:739-749.
5. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis:analysis of 200 patients. Brain 2001;124:1138-1148.
6. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. World Health Organization International Histological Classification of Tumours. Berlin: Springer-
Verlag, 1999.
7. Remick SC, Ruckdeschel JC. Extrapulmonary and pulmonary small-cell carcinoma: tumor biology, therapy, and outcome. Med Pediatr Oncol 1992;20:89-99.
8. Galanis E, Frytak S, Lloyd RV. Extrapulmonary small cell carcinoma. Cancer 1997;79:1729-1736.
9. Guinee DG Jr, Fishback NF, Koss MN, et al. The spectrum of immunohistochemical stainingof small-cell lung carcinoma in specimens from transbronchial and open-lung biopsies. Am
J ClinPathol 1994;102:406-414..
10.Johnson BE, Jänne PA. Basic treatment considerations using chemotherapy for patients with small cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am 2004;18(2):309-322.
11.Yip D, Harper DG. Predictive and prognostic factors in small cell lung cancer: current status.Lung Cancer 2000;28:173-185.
12.Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al. Determinants of improved outcome in small cell lung cancer: an analysis of the 2,580-patient Southwest Oncology Group data base. J Clin
Oncol 1990;8:1563-1574. (Sayfa Başına Git)
13.Johnson BE. Management of small cell lung cancer. Clin Chest Med 2002;23(1):225-239.
14.Spira A, Ettinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med 2004;350:379-392.
15.Evans WK, Shepherd FA, Feld R, et al. VP-16 and cisplatin as first-line therapy for small-celllung cancer. J Clin Oncol 1985;3:1471-1477.
16.Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior tocyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results
from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up. J Clin Oncol 2002;20:4665-4672.
17.Sklaros DV, Samantas E, Kosmidis P, et al. Randomized comparison of etoposide-cisplatinvs. etoposide-carboplatin and irradiation in small cell lung cancer: a Hellenic Cooperative
Oncology Group study. Ann Oncol 1994;5:601-607.
18.Bishop JF, Raghavan D, Stuart-Harris R, et al. Carboplatin (CBDCA, JM-8) and VP-16-213 inpreviously untreated patients with small cell lung cancer. J Clin Oncol 1987;5:1574-1578.
19.Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N
Engl J Med 1991;325:164-170.
20.Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for smallcelllung cancer. N Engl J Med 1992;327:1618-1624.
21.Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limitedstagesmall-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992;10:890-895.
22.Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage smallcell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002;20:3054-3060.
23.Fried DB, Morris DE, Poole C, et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiationtherapy in combined modality therapy for limited-stage small cell lung cancer. J Clin
Oncol 2004;22:4785-4793. (Sayfa Başına Git)
24.Murray N, Coy P, Pater JL, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1993;11:336-344.
25.Schild SE, Bonner JA, Shanahan TG, et al. Long-term results of a phase III trial comparing once-daily radiotherapy with twice-daily radiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:943-951.
26.Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Radiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999;341:476-484.
27.Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin andetoposide in patients with completely resected stage I-IIIA small cell lung cancer: The Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial (JCOG9101). J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:977-983.
28.Brock MV, Hooker CM, Syphard JE, et al. Surgical resection of limited disease small cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: Its time has come. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:64-72.
29.Rostad H, Naalsund A, Jacobsen R, et al. Small cell lung cancer in Norway. Should more patients have been offered surgical therapy? Eur J Cardiothorac Surg 2004;26:782-786.
30.Inoue M, Nakagawa K, Fujiwara K, et al. Results of preoperative mediastinoscopy for small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000;70:1620-1623.
31.Inoue M, Miyoshi S, Yasumitsu T, et al. Surgical results for small cell lung cancer based on the new TNM staging system. Thoracic Surgery Study Group of Osaka University, Osaka, Japan. Ann Thorac Surg 2000;70:1615-1619.
32.Lad T, Piantadosi S, Thomas P, et al. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest 1994;106:320-323S.
33.Videtic GMM, Stitt LW, Dar AR, et al. Continued cigarette smoking by patients receiving concurrent chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival. J Clin Oncol 2003;21:1544-1549.
34.Johnson BE, Linnoila RI, Williams JP, et al. Risk of second aerodigestive cancers increases in patients who survive free of small cell lung cancer for more than 2 years. J Clin Oncol 1995;13:101-111. (Sayfa Başına Git)

YAYGIN HASTALIK
Platinli rejimlerin kullanılması önerilmektedir. Sınırlı evre hastalığı olanlarda, sisplatin yerine karboplatin kullanımı sisplatinin konrendike olması veya az tolere edilmesi durumunda tercih edilmesine karşılık yaygın evre hastalığı olanlarda, sisplatin yerine karboplatin kullanılması daha kabul edilebilir bir durumdur, çünkü kemoterapi bu hastalarda ender olarak şifa sağlar. (1) Yaygın evre hastalıkta, yalnızca kombine kemoterapiyle %60-70’lik yanıt oranlarına ulaşılabilinir.3 Buna karşılık, medyan sağkalım yaygın evre hastalıklı hastalarda 9-11 aydır. 2 yıllık sağkalım hızı, %5’in altındadır. (2) Yaygın evre hastalığı olanlarda çeşitli kombinasyonlar denenmiş, ancak EP ile karşılaştırıldığında, pek az tutarlı kanıt elde edilebilmiştir. İrinotekan artı sisplatinle EP’nin karşılaştırıldığı ABD’de yürütülen bir çalışmada, yanıt hızı veya genel sağkalım yönünden iki rejim arasında anlamlı bir fark bulunamamamıştır. (3) Buna karşılık Japonya’dan bir faz III çalışmada, yaygın evre SCLC’li hastalarda, irinotekan artı sisplatinle tedavi edilenlerde ortanca 12.8 aylık bir sağkalım gözlenmiş, buna karşılık EP ile tedavi edilen hastalarda bu süre 9.4 ay olmuştur (p=0.002).23 Buna ek olarak, 2 yıllık sağkalım, irinotekan artı sisplatin grubunda %19.5 ve EP grubunda %5.2 olmuştur. (4) SCLC’li hastalarda, daha fazla ajan ekleyerek veya doz yoğun kemoterapi rejimleri, idame tedavisi veya dönüşümlü olarak çapraz direnç olmayan kemoterapi rejimleri kullanarak uzun süreli sağkalım hızlarını iyileştirme girişimleri, standart yaklaşımlarla karşılaştırıldığında, anlamlı düzeyde avantaj sağlamada başarısız olmuştur. (Sayfa Başına Git)

Yaygın evre SCLC’de, standart tedaviyle ulaşılan sonuçlarda iyileşme sağlama çabasının bir sonucu olarak, standart iki ilaçlı rejime bir üçüncü ajanın eklenmesi de dahil birçok strateji değerlendirilmiştir. Sisplatin veya karboplatine paklitaksel eklenmesi artı etoposid, faz II çalışmalarda ümit verici sonuçlar vermiş, ancak sağkalımı iyileştirmemiş ve sonraki bir faz III çalışmada, kabul edilemez düzeyde toksisiteyle ilişkili bulunmuştur. (5) Benzer iki çalışmada, EP’ye ifofosfamid veya siklofosfamid artı bir antrasiklin eklenmesi yaygın evre hastalığı olanlarda, sağkalımda ılımlı bir avantaj sağlamıştır. (6,7) Bununla birlikte ifosfamid eklenmesi, tek başına EP ile karşılaştırıldığında, hematolojik toksisiteyi anlamlı düzeyde artırmıştır. (8) İdame tedavisi ile ilgili çok sayıda çalışma yayınlanmışır. Bu çalışmalar önemli bir avantaj göstermemiştir. Bir meta-analiz ise idame tedavisinin sağkalıma katkı sağlayabileceğini öne sürmüştür. Buna karşılık idame veya konsolidasyon kemoterapisinin 4-6 standart tedavi siklusundan daha uzun süre kullanılması yanıt süresinde önemsiz bir uzama sağlarken sağkalımda iyileşme yapmadan daha fazla kümülatif toksisite riski oluşturmaktadır. (9) Bu konuda yapılan çalışmalar devam etmektedir. (Sayfa Başına Git)

SCLC de ilaç direnci sorununu aşmak amacıyla, başlangıç tedavisinde tümörü olabildiğince çok sayıda aktif sitotoksik ajana maruz bırakmak için, dö- nüşümlü veya ardışık kombinasyon tedavileri tasarlanmıştır. (10) Ancak randomize çalışmalar, bu yaklaşımla, hastalıksız veya genel sağkalımda iyileşmeyi göstermede başarısız olmuştur. (11,12) Çoklu ilaç içeren döngüsel haftalık tedavi ile ilgili andomize çalışmalarda, sağkalım yönünden herhangi bir yarar görülmemiştir ve çoklu ilaçlı döngüsel haftalık rejimlerle tedaviye bağlı aşırı mortalite saptanmıştır. (13-16) SCLC çalışmalarında tek tek ilaç veya rejimlerin doz şiddetinin yanıt veya sağkalımla bağıntılı olup olmadığını değerlendirmek için bir metaanaliz yapılmıştır. Göreli olarak daha yüksek dozlar kullanıldığında, yaygın evre hastalığı olanların medyan sağkalımında yalnızca küçük ve klinik olarak anlamlı olmayan bir artış görülmüştür. (17) Genel olarak, tam konvansiyonel dozun bir ve iki katı basamaklı doz şiddetlerinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalarda, artmış yanıt hızı veya sağkalım yönünden sürekli bir avantaj gösterilmemiştir. (18-21) Buna karşılık aynı ajanın konvansiyonel dozlarının verildiği hastalarla karşılaştırıldığında, yüksek doz verilen hastalarda, ılımlı bir şekilde daha uzun medyan sağkalım süreleri yanında, daha yüksek yanıt oranları gözlenmiştir. (22) Doz şiddetinin idamesinin hastalıksız veya genel sağkalımı uzattığı yollu kanıtlar azdır. Halen mevcut olan sitokinlerin kullanımında (örn. GM-CSF ve G-CSF) kümülatif trombositopeni doz sınırlayıcı olmaya devam eder. Buna karşılık kemoterapiye bağlı kemik iliği baskılanmasında düzelme sağlayabilir ve febril nötropeni insidansını düşürür. (23) Genel olarak, SCLC’li hastalarda, daha fazla ajan ekleyerek veya doz yoğun kemoterapi rejimleri standart yaklaşımlarla karşılaştırıldığında, anlamlı düzeyde avantaj sağlamada başarısız olmuştur. (Sayfa Başına Git)

TEDAVİ ÖZETİ
Kombinasyon kemoterapisi verilmelidir.: EP veya EC (Etoposide, CDDP veya Etoposide, CARBOPLATIN) CAV (CTX 800 mg/m2, ADR 50 mg/m2, VINC 1,4 mg/m2 q 3 hafta) Yaygın hastalıkta CDDP/Etoposide ile Carboplatin/etoposide kombinasyonları benzer etkinlikte bulunmuştur. Irinotecan + CDDP, Etoposide + CDDP etkinlikleri benzer bulunmuştur. CDDP + Etoposide kombinasyonuna ifosfamid eklenmesi sağkalımı arttırmaktadır. Ancak toksik bir tedavidir. CDDP + Etoposide kombinasyonuna paclitaxel eklenmesi toksisiteyi arttırmakta ancak sağkalımı arttırmamaktadır. Bugünkü verilerle cisplatinli üçlü kombinasyon rejim önerilmemektedir. 4 siklus sonrası en iyi yanıt elde edilebilmektedir. KT’nin 6 aydan fazla süre verilmesinin yararı net değildir. Kemoterapinin doz yoğunluğu veya şiddetinin sandartın üzerinde verilmesi önerilmez.

G-CSF kullanımı rutin tedavide önerilmez Tam yanıt alınan hastalarda profilaktik kraniyal ışınlama yapılır. Bulky mediastinal tümörü olanlarda mediastinal RT yapılabilir. Süperior vena kava sendromunda tedaviye KT ile başlanır. Yanıt alınamayan vakalara RT başlanır. Beyin metastazı olan hastaya kraniyal RT başlanır. Beyin metastazı asemptomatik olan vakalarda KT önce verilebilir. Semptomatik olan hastalarda eşzamanlı KT (etoposide)/RT verilebilir. Epidural metastazda tedaviye RT ile başlanır. Kırık riski yüksek olan kemik metastazlarında hasta cerrahi açıdan değerlendirilmelidir. Cerrahi yapılmayacak hastalarda tedaviye RT ile başlanır, bisfosfonat verilir. (Sayfa Başına Git)

YAŞLI HASTALAR
Akciğer kanserli hastaların %66’sı 65 yaş ve üstündedir. Yaşlı hastalar genç hastalarla karşılaştırıldığında, prognozları birbirine benzer. Performans statusu ECOG 0-1 olanlarda standart tedaviler uygulanmalıdır. İleri kronolojik yaş tedaviye toleransı olumsuz etkilemekle birlikte, her hastanın işlevsel durumunun ayrı ayrı göz önüne alınması, klinik karar vermede yol gösterici olarak çok daha yararlıdır. Eğer yaşlı bir hasta günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirmek bakımından işlevlerini koruyorsa, bu hastayı, önerilen kombine kemoterapiyle (ve endikasyon varsa, radyoterapiyle) tedavi açıkça tavsiye edilir. Beraberinde komorbid hastalığı olan veya performans statusu bozuk olan yaşlı hastalarda ise tek ajan tedavi veya doz ayarlaması yapılmış kombinasyon rejimi verilebilir. Buna karşılık standart dozlarda uygulanan kombinasyon tedavileri daha üstündür. Dört siklus karboplatin artı etoposid kullanımı olumlu sonuç vermektedir. Randomize çalışmalar, daha düşük yoğunluklu tedavilerin (örn. tek ajan olarak etoposid), PD’si iyi olan yaşlı hastalarda kombine tedavilerden (örn. platin bileşikleri artı etoposid rejimleri) daha başarısız olduğunu göstermiştir. (24,25) Yaşlı hastalarda, kemik iliği baskılanmasına ve halsizliğe , organ rezervlerinde düşükl nedeni ile özellikle ilk siklus sırasında daha sık rastlanabilir. Karboplatinin AUC (eğri altındaki alan) doz uygulamasında, yaşlı hastanın böbrek fonksiyonlarındaki gerileme de dikkate alınmaktadır. Bununla beraber, bazı hastalar AUC 6 olsa dahi, karboplatini tolere edemeyebilir. (26) Kısa süreli, tam şiddette kemoterapinin yararı, yaşlı veya düşkün hastalarda araştırılmıştır ve yalnızca 2 siklus kemoterapiyle elde edilen sonuçlar oldukça makul gözükmektedir. (27) Yeni yaklaşımlardan hiçbiri doğrudan standart tedaviyle karşılaştırılmamıştır. (27-29) (Sayfa Başına Git)

Sonuç:
Performans statusu ECOG 0-1 olanlarda standart tedaviler uygulanmalıdır. Yaşlı hastalarda sisplatinin üç güne bölünmüş olarak verilmiş olması tercih edilebilir. Kombinasyonda karboplatin sisplatin yerine kullanılarak üç haftada bir verilebilir. Beraberinde komorbid hastalığı olan veya performans statusu bozuk olan yaşlı hastalarda ise tek ajan tedavi veya doz ayarlaması yapılmış kombinasyon rejimi verilebilir.

Yaşlılarda ugulanabilecek rejimler:
Carboplatin + oral etoposide
CAV sonrası CDDP + etoposide
CDDP+Adriamisin+Vinkristin+Etoposide (düşük dozlarda)
Carboplatin+Gemcitabine
Carboplatin

KURTARICI TEDAVİ
Birinci tedavi sonrası ilerleyen hastalara ek kemoterapi verildiğinde ortanca sağkalım süresi 4-5 aydır. İkinci sıra kemoterapinin etkinliği son tedaviden relapsa kadarki süreye ileri derecede bağlı olmakla beraber, anlamlı düzeyde palyasyon sağlar. Kemoterapiye yanıt vermeyen hastalar: Tedavi sırasında yanıt alınmayan veya progrese olan hastalarda (2-3 ay içinde) ikinci seçim tedavi denenir (Topotecan, oral etoposide, CAV). Çoğu ajana veya rejime verilen yanıt zayıftır (%10 veya daha düşük) ve bu, rekrakter SCLC’ye işaret eder. Bu hasta grubunda KHDAC kanserinde kullanılan yeni jenerasyon tek ajanlar verilebilir (paclitaxel, gemcitabine gibi). Kemoterapiye yanıt veren hastalar: Kemoterapinin tamamlanmasından sonra 3-6 ay içinde relaps veya progrese olan vakalarda ikinci seçim tedavi uygulanır. Üç aydan daha uzun süre geçmesi durumunda beklenen yanıt hızları yaklaşık %25’tir. Faz II çalışmalardaki aktif ikinci sıra ajanlar arasında topotekan (öneri 1), irinotekan, paklitaksel, dosetaksel, ifosfamid, oral etoposid, gemsitabin ve vinorelbin yer almaktadır. (30-32) Kemoterapinin tamamlanmasından 3-6 aydan sonra relapsı veya progresyonu olan vakalarda aynı kemoterapi rejimi kullanılır. Randomize bir faz III çalışmada, tek ajan olarak topotekan, CAV (siklofosfamid, doksorubisin [Adriamycin] ve vinkristin) kombine rejimiyle karşılaştırılmıştır. Her iki koldaki yanıt hızları ve sağkalım benzer bulunmuş, ancak topotekan daha az toksisiteye yol açmıştır ve günümüzde, relaps olan SCLC’li hastalarda ikinci sıra ajan olarak önerilmektedir (öneri 1). (30) (Sayfa Başına Git)

İKİNCİ SEÇİM TEDAVİ SÜRESİ
İkinci sıra tedavi, hastalar maksimum yararı sağlayıncaya, tedaviye yanıt vermeyinceye veya kabul edilemez düzeyde toksisite gelişinceye kadar verilmelidir.

RADYOTERAPİ
HASTA SEÇİMİ
Malign plevral efüzyonu olan ve uzak metastazı olan vakalarda küratif toraks RT önerilmez. Sadece ipsilateral plevral efüzyonu nedeni ile yaygın hastalık kabul edilenlerde (IASLC evresine göre sınırlı hastalıktır) kemoterapiler sonrası efüzyon tümüyle kaybolursa toraks RT yapılabilir (ve tüm tedaviler sonrası tam yanıtta profilaktik kraniyal RT için hastalar değerlendirilmelidir).

EKSTERNAL RT’NİN UZAK METASTAZLARDAKİ PALYATİF ETKİLERİ
Metastatik tümörün lokal semptomları eksternal RT’nin çeşitli doz ve fraksiyonasyonları ile kontrol altına alınabilir.

BİSFOSFONAT KULLANIMI
Yaygın kemik metastazlı, semptomatik hastalarda uygulanmalıdır.

ENDOBRONŞİYAL TIKAYICI LEZYONLAR
Palyatif lazer, stent uygulaması yapılabilir. Endobronşiyal RT diğer bir palyatifgirişim yöntemidir.

REKÜRREN AKCİĞER KANSERİNİ ÖNLEMEK İÇİN YAŞAM ŞEKLİNDE YAPILMASI GEREKEN DEĞİŞİKLİKLER
Küratif olarak tedavi edilen hastalarda ikinci primer riskini azaltmak için sigara kesilmelidir, çevresel karsinojenlerden uzak durulmalıdır. Sigara içmeye devam edenlerde veya yeniden başlayanlarda sürvi daha kısa olmaktadır. (33) Uzak metastazı olan akciğer kanserli vakalarda hastalığın seyri kötüdür ve sigaranın bırakılmasının genel prognoz yönünden etkisi azdır, fakat solunum sistemi ile ilgili semptomları azaltabilir.

KEMOPREVANSİYON AJANLARI
Antioksidanların ve/veya akciğer kanseri için kemoprevensiyon ajanlarının kullanımı araştırma konusudur.(Sayfa Başına Git)

TAKİP
İlk birkaç yıl boyunca, her 2-3 ayda bir izleme muayeneleri yapılması ve eşzamanlı olarak göğüs grafileri çekilmesi tavsiye edilir. Diğer radyolojik incelemeler hastalığın evresine ve hasta yakınmalarına göre istenebilir. İki yıldan sonra akciğerde yeni bir nodül ortaya çıkarsa, yeni bir birincil tümör gibi değerlendirilmelidir, çünkü SCLC’si şifa bulan hastalarda ikinci birincil tümör sık ortaya çıkmaktadır. (34)

KAYNAKLAR
1. Sklaros DV, Samantas E, Kosmidis P, et al. Randomized comparison of etoposide-cisplatin vs. etoposide-carboplatin and irradiation in small cell lung cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Ann Oncol 1994;5:601-607.
2. Chute JP, Chen T, Feigal E, et al. Twenty years of phase III trials for patients with extensivestage small-cell lung cancer: Perceptible progress. J Clin Oncol 1999;17:1794-1801.
3. Hanna NH, Einhorn L, Sandler A, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/ cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23(16S-Part II):1094s.
4. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:85-91.
5. Niell HB, Herndon JE, Miller AA, et al. Randomized phase III Intergroup trial of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulocyte colony-stimulating factor in patients with extensivestage small cell lung cancer: CALGB trial 9732. J Clin Oncol 2005;23:3752-3759.
6. Loehrer PJ, Ansari R, Gonin R, et al. Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer: A Hoosier Oncology Group study. J Clin Oncol 1995;13:2594-2599.
7. Pujol JL, Daures JP, Riviere A, et al. Etoposide plus cisplatin with or without the combination of 4’-epidoxorubicin plus cyclophosphamide in treatment of extensive small-cell lung cancer: a French Federation of Cancer Institutes multicenter phase III randomized study. J Natl Cancer Inst 2001;93:300-308.
8. Miyomoto H, Nakabayashi T, Isobe H, et al. A phase III comparison of etoposide/cisplatin with or without added ifosfamide in small-cell lung cancer. Oncology 1992;49:431-435.
9. Schiller JH, Adak S, Cella D, et al. Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer: E7593: A phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:2114-2122.
10.Goldie JH, Coldman AJ. A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep 1979;63:1727-1733. (Sayfa Başına Git)
11.Fukuoka M, Furuse K, Saijo N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83:855-861.
12.Roth BJ, Johnson DH, Einhorn LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: A phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992;10:282-291.
13.Murray N, Livingston RB, Shepherd FA, et al. Randomized study of CODE versus alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer: an Intergroup Study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1999;17:2300-2308.
14.Souhami RL, Rudd R, Ruiz de Elvira MC, et al. Randomized trial comparing weekly versus 3-week chemotherapy in small cell lung cancer: A Cancer Research Campaign trial. J Clin Oncol 1994;12:1806-1813.
15.Sculier JP, Paesmans M, Bureau G, et al. Multiple drug weekly chemotherapy versus standard combination regimen in small cell lung cancer: A phase III randomized study conducted by the European Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol 1993;11:1858-1865.
16.Fukuoka M, Masuda N, Negoro S, et al. CODE chemotherapy with or without granulocyte colony stimulating factor in small cell lung cancer. Br J Cancer 1997;75:306-309.
17.Klasa RJ, Murray N, Coldman AJ. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy regimens in small-cell carcinoma of the lung. J ClinOncol 1991;9:499-508.
18.Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P, et al. Improving survival without reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support: Results of a British Medical Research Council multicentre randomized trial. J Clin Oncol 2000;18:395-404.
19.Ihde DC, Mulshine JL, Kramer BS, et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 1994;12:2022-2034.
20.Johnson DH, Einhorn LH, Birch R, et al. A randomized comparison of high dose versus conventional dose cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for extensive stage small cell lung cancer: A phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol 1987;5:1731-1738.
21.Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon J-P, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited smallcell lung cancer. N Engl J Med 1993;329:1848-1852.
22.Cohen MH, Creaven PJ, Fossieck BE, et al. Intensive chemotherapy of small cell bronchogenic carcinoma. Cancer Treat Rep 1977;61:349-354.
23.Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164-170.
24.Souhami RL, Spiro SG, Rudd RM, et al. Five-day oral etoposide treatment for advanced small-cell lung cancer: Randomized comparison with intravenous chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1997;89:577-580.
25.Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for small-cell lung cancer: A stopped multicentre randomised trial. Lancet 1996;348:563-566. (Sayfa Başına Git)
26.Matsui K, Masuda N, Yana T, et al. Carboplatin calculated with Chatelut’s formula plus etoposide for elderly patients with small-cell lung cancer. Intern Med 2001;40:603-606.
27.Murray N, Grafton C, Shah A, et al. Abbreviated treatment for elderly, infirm, or non-compliant patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1998;16:3323-3328.
28.Neubauer M, Schwartz J, Caracandas J, et al. Results of a phase II study of weekly paclitaxel plus carboplatin in patients with extensive small-cell lung cancer with Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2, or age 70 years or more. J Clin Oncol 2004;22:1872-1877.
29.Weesteel V, Murray N, Gelmon K, et al. New combination of the old drugs for elderly patients with small-cell lung cancer: A phase II study of the PAVE regimen. J Clin Oncol 1998;16:1940-1947.
30.von Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al. Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001;19:1743-1749.
31.Ettinger DS. New drugs for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small cell lung cancer. Semin Oncol 2001;28:27-29.
32.Kelly K. New chemotherapy agents for small cell lung cancer. Chest 2000;117:156S-162S.
33.Videtic GMM, Stitt LW, Dar AR, et al. Continued cigarette smoking by patients receiving concurrent chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival. J Clin Oncol 2003;21:1544-1549.
34.Johnson BE, Linnoila RI, Williams JP, et al. Risk of second aerodigestive cancers increases in patients who survive free of small cell lung cancer for more than 2 years. J Clin Oncol 1995;13:101-111. (Sayfa Başına Git)

ECOG performans statusu
0 Normal
1 Aktivitede önemli azalma olmadan yorgunluk/halsizlik olması
2 Yorgunluk/halsizlik nedeniyle günlük aktivitelerdebelirgin azalma veya uyanık günün % 50'den azında yatak istirahatinde
3 Uyanık günün % 50'den fazlasında yatak istirahatinde
4 Yatağa bağımlı veya kendisine bakamayacak durumda

(Sayfa Başına Git)

Kaynak

>> Akciğer Kanseri

>> Nedenleri

>> Belirtileri

>> Tedavisi

>> Bitkisel Tedavi